Fattore V Leiden e PT 20210 - Varianti Geniche

I test per la ricerca delle mutazioni del Fattore V Leiden (FVL) e della protrombina 20210 (PT 20210) sono spesso richiesti insieme, come supporto nell’identificazione della causa di formazione inappropriata di un coagulo (trombo) come avviene nella trombosi venosa profonda (TVP) e/o nel tromboembolismo venoso (TEV).

I test per la ricerca delle mutazioni del Fattore V Leiden e PT 20210 sono utilizzati per determinare se un individuo abbia ereditato un disordine associato all'eccessiva formazione di coaguli e se siano presenti una o due copie delle mutazioni (eterozigote o omozigote).

Questi esami possono essere prescritti come supporto nella ricerca della causa di un episodio trombotico, specialmente se si presenta in una persona di età inferiore ai 50 anni, senza causa evidente o in una sede inusuale come nel fegato (epatico), nei reni (renale), nell'encefalo (cerebrale), nell’intestino e nella pelvi (mesenterico), o nelle vene oculari. Questi esami possono essere prescritti in persone con TEV ricorrente o con una storia familiare di trombosi.

Lo screening sulla popolazione generale non è raccomandato, mentre vi sono pareri discordanti all'interno della comunità scientifica circa l’utilità di sottoporre al test i familiari di persone positive per la presenza delle mutazioni del Fattore V Leiden o PT 20210. La presenza delle varianti infatti aumenta il rischio di sviluppare trombosi ma con delle variabilità dovute alle diverse modalità di espressione del gene mutato. Solo il 10% dei pazienti con la variante del Fattore V Leiden, ad esempio, sperimenta un episodio trombotico.

I test per le mutazioni del Fattore V Leiden e PT 20210 sono prescritti in caso di sospetta predisposizione genetica ereditaria alla trombofilia; per esempio in persone che:

• Abbiano manifestato il primo episodio di trombosi venosa profonda (TVP) o di tromboembolismo venoso (TEV) prima dei 50 anni.
• Abbiano manifestato un episodio trombotico a carico di aree dell'organismo inusuali, come nelle vene del fegato (epatica), nei reni (renale), nel cervello (cerebrale), nell’intestino e nella pelvi (mesenterica), o nelle vene oculari.
• Abbiano una storia personale o familiare di TVP o di TEV ricorrenti.
• Abbiano il primo episodio di TEV in relazione all’uso di contraccettivi orali, gravidanza oppure terapia ormonale sostitutiva
• Abbiano avuto aborti spontanei, specialmente nel secondo o terzo trimestre di gravidanza

Questi test possono essere prescritti in persone con parenti di primo grado, come un genitore o un fratello, positivi per la mutazione genica del Fattore V Leiden o PT 20210. Tuttavia, secondo le raccomandazioni rilasciate nel 2011 da un gruppo di esperti del Centers for Disease Control and Prevention, incaricati di valutare la gestione clinica di queste mutazioni geniche, gli adulti asintomatici non dovrebbero essere testati, anche se con familiari portatori di mutazioni PT 20210 o Fattore V Leiden, con lo scopo di decidere il corretto approccio terapeutico con un farmaco anticoagulante.

Sebbene la presenza delle mutazioni non implichi necessariamente lo sviluppo di un disordine della coagulazione, le persone asintomatiche ma appartenenti ad una famiglia positiva per la presenza di una o più mutazioni geniche, dovrebbero limitare gli ulteriori fattori di rischio per la trombosi come l’uso di contraccettivi orali, il fumo, alte concentrazioni di omocisteina e anche l’immobilizzazione e la chirurgia.

Se il test genetico indica la presenza di una copia del gene del Fattore V Leiden o della PT 20210, allora l’individuo è eterozigote per quella variante; un individuo con due copie della variante genetica, è definito omozigote.

La presenza del Fattore V Leiden è una delle predisposizioni genetiche ereditarie più comuni associate alla trombofilia. Sebbene i casi di omozigosi siano rari, le persone con due copie del gene del Fattore V Leiden possono avere un rischio aumentato di 80 volte di sviluppare trombosi. Coloro che hanno una sola copia del gene alterato (eterozigoti) hanno un rischio aumentato di sole 4-8 volte.

La mutazione PT 20210 può essere presente in una sola copia (eterozigote) o in entrambe le copie (omozigote) del gene della protrombina, anche se l'omozigosi è molto rara. Gli eterozigoti affetti hanno un aumento moderato della produzione di trombina, che è associato ad un rischio aumentato di 2,5-3 volte di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV); non sono disponibili abbastanza informazioni relative agli individui omozigoti.

Il rischio potenziale associato alla/e mutazione/i è variabile e individuale. In individui asintomatici, la trombosi venosa profonda (TVP) e/o il TEV potrebbero non manifestarsi mai. In individui con uno o più episodi trombotici, le mutazioni geniche

potrebbero essere la causa più probabile e il rischio di ricorrenza è alto. In assenza delle mutazioni, è probabile che il fenomeno sia dovuto ad altra causa.

I fattori di rischio associati al Fattore V Leiden, alla PT 20210 e ad altre carenze di fattori ereditate e acquisite sono indipendenti. Se un individuo ha più di un fattore di rischio, l'effetto è cumulativo. In aggiunta ai fattori di rischio ereditari e ai fattori acquisiti, esistono fattori di rischio "controllabili", come l’uso di contraccettivi orali, che possono

esacerbare gli effetti della combinazione dei fattori di rischio già esistenti. Ad esempio, una donna eterozigote per il Fattore V Leiden può avere un rischio aumentato di 2-4 volte di sviluppare TEV; l'uso di contraccettivi orali, può aumentare il rischio di trombosi fino a 30 volte rispetto al rischio imputabile alla sola eterozigosi del Fattore V Leiden.

Talvolta, la ricerca della presenza della variante genica del Fattore V Leiden può iniziare con il test della resistenza della proteina C attivata (APC), anche se questo test non è eseguito comunemente. Nel 90% circa dei casi, la resistenza dell'APC è dovuta alla mutazione del Fattore V Leiden. Un risultato positivo al test della resistenza dell'APC viene quindi seguito dalla ricerca della mutazione del Fattore V Leiden sul DNA della persona affetta, sia per confermare la diagnosi che per determinare lo stato di eterozigote o omozigote per tale mutazione.

Alcuni studi hanno dimostrato un’associazione tra la mutazione genica del Fattore V Leiden e il fenomeno degli aborti ricorrenti.

Esistono altri esami che possono essere richiesti per l'identificazione di altri fattori che possono contribuire alla trombofilia. Alcuni di essi includono:

• Lupus anticoagulant (LAC)
• Proteina C e Proteina S
• Antitrombina
• Mutazioni MTHFR
• Omocisteina
• Mutazione R2 del Fattore V

Indipendentemente dalla causa, il TEV è solitamente trattato con una terapia anticoagulante di breve durata, spesso 3-12 mesi di combinazione di eparina, warfarin, eparine a basso peso molecolare o uno dei nuovi anticoagulanti orali. Al termine di questo periodo, sulla base della valutazione del rischio individuale, si stabilisce se è necessario proseguire con la terapia. Per alcune persone può essere necessaria una terapia profilattica a vita.

In generale, no. La terapia anticoagulante è usata quando si manifestano TVP e/o TEV. Una terapia a lungo termine può essere presa in considerazione per specifici individui, in relazione alla situazione clinica. E’ importante sapere che una persona affetta da TVP/TEV con le varianti geniche del Fattore V Leiden o della protrombina 20210, non necessita di variazioni dell’intensità e della durata della terapia anticoagulante.

No; la presenza delle mutazioni è parte dell'assetto genetico di un individuo e pertanto non è reversibile. Tuttavia è possibile attuare dei comportamenti volti a limitare il rischio di trombosi, come l'astensione dal fumo.

R2 (A4070G) è una mutazione del fattore V che si crede conferisca resistenza APC aggiuntiva se presente in individui eterozigoti per il Fattore V Leiden (R506Q). Da sola, la mutazione R2 non è stata associata significativamente al rischio di trombosi venosa.

Learning About Factor V Leiden Thrombophila. National Human Genome Research Institute. Available online at https://www.genome.gov/15015167/learning-about-factor-v-leiden- thrombophilia. Accessed on 9/15/18.

Prothrombin G20210A (Factor II Mutation) Resources. National Blood Clot Alliance. Available online at https://www.stoptheclot.org/learn_more/prothrombin-g20210a-factor-ii-mutation.

Accessed on 9/15/18.

(February 10, 2016) Considerations for Long-Term Anticoagulant Therapy in Patients with Venous Thromboembolism in the Novel Oral Anticoagulant Era. Vascular Health and Risk Management. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4754098/. Accessed on 9/15/18.

Activated Protein C Resistance V (APCRV), Plasma. Mayo Medical Laboratories. Available online at https://www.mayomedicallaboratories.com/test- catalog/Clinical+and+Interpretive/81967. Accessed on 9/15/18.

(March 2015) Factor V Leiden Mutation in Women with Early Recurrent Pregnancy Loss: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Causal Association. Archives of Gynecology and Obstetrics. Available online at https://link.springer.com/article/10.1007/s00404-014-3443-x. Accessed on 9/15/18.

Thomas, Clayton L., Editor (1997). Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. F.A. Davis Company, Philadelphia, PA [18th Edition].

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (2001). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 5th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO.

Coagulation Test Panels. Florida Hospital Cancer Institute, Clinical and Research Laboratories [Online information]. Available online at http://www.fhci-labs.com/researchlabs/clinicallabs/hemostasisandthrombosis/panels.htm.

Confusing Coagulation Test Names. UAB Coagulation Service, Univ of Alabama at Birmingham [Online information]. Available online at http://peir.path.uab.edu/coag/article_187.shtml.

Check, W. (1999 September). Labs Home In On Mutant Alleles. CAP Today, In the News [On-line Journal]. Available online at http://www.cap.org/captoday/archive/1999/cov999.html.

Chapter 132 Thrombotic Disorders, General. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Section 11. Hematology And Oncology [Online information]. Available online at http://www.merck.com/pubs/mmanual/section11/chapter132/132a.htm.

Laposata, M. & Vancott, E. (2000 January). How to work up hypercoagulability. CAP Today, In the News [On-line Coagulation Case Study]. Available online at http://www.cap.org/CAPToday/casestudy/coag5.html.

Factor V Leiden. University of Illinois - Urbana/Champaign, Carle Cancer Center, Hematology Resource Page, Patient Resources [On-line information]. Available online at http://www-admin.med.uiuc.edu/hematology/PtFacV2.htm.

Ronald C. McGlennen, R. and Key, N. Clinical and Laboratory Management of the Prothrombin G20210A Mutation. College of American Pathologists, Practicing Pathology. Available online through http://www.cap.org.

Prothrombin Gene Mutation 20210A [11 paragraphs]. University of Illinois - Urbana/Champaign, Carle Cancer Center, Hematology Resource Page, Patient Resources [On-line information]. Available online at http://www-admin.med.uiuc.edu/hematology/PtProthrombin.htm.

Press, R. et. al. (2002). Clinical Utility of Factor V Leiden (R506Q) Testing for the Diagnosis and Management of Thromboembolic Disorders. Arch Pathol Lab Med 126: 1304-1318 [Online pdf of journal article]. PDF available for download at http://www.access-genetics.com/Arch_Pathol_Lab_Med_Vol%20126_Nov_2002_3.pdf.

(2001 January 10, Modified). Coagulation Test Descriptions, Factor V Leiden (Activated Protein C Resistance Pcr Assay) and Prothrombin (G20210A) Gene Polymorphism (PTG G20210A). Clinical Coagulation Laboratory, A division of Duke University Regional Referral Laboratory Services [Online information]. Available online at http://pathology.mc.duke.edu/coag/TestDes.htm.

Menta, S. (1999 Spring). The Coagulation Cascade. Physiology Disorders Evaluation, College of Medicine, Univ of Florida [On-line information]. Available online at http://www.medinfo.ufl.edu/year2/coag/title.html.

Bauer, K. (2001). The Thrombophilias: Well-Defined Risk Factors with Uncertain Therapeutic Implications. Ann Intern Med. 2001;135:367-373 [Journal]. Available online through http://www.annals.org.

DeLoughery, T. (1999 March 15). Tests of Hemostasis and Thrombosis. OHSU [Online student handout]. Available online at http://www.ohsu.edu/som-hemonc/handouts/deloughery/printtest.html.

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (© 2007). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 8th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 430-431.

Clarke, W. and Dufour, D. R., Editors (2006). Contemporary Practice in Clinical Chemistry. AACC Press, Washington, DC. Harris, N. et. al. Chapter 19: Assessment of Hemostasis in the Clinical Laboratory, Pp 227-239.

Kujovich, J. (2007 February 12, Update). Factor V Leiden Thrombophilia. GENEReviews [On-line information]. Available online at http://www.genetests.org/query?dz=factor-v-leiden. Accessed on 3/14/07 .

Kujovich, J. (2006 July 25). Prothrombin Thrombophilia. GENEReviews [On-line information]. Available online through http://www.genetests.org. Accessed on 3/16/07.

Ornstein, D. and Cushman, M. (2003). Factor V Leiden. Circulation 2003:107;94-97 [On-line information]. PDF available for download at http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/107/15/e94.pdf. Accessed on 3/14/07.

University of Illinois Urbana/Champaign, Carle Cancer Center. Patient information on Factor V Leiden. Available online at http://www-admin.med.uiuc.edu/hematology/PtFacV2.htm. Accessed on June 2007.

McPherson R, Pincus M, eds, (2007) Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st edition, Saunders Elsevier.

(Reviewed 2010 August). Factor V Leiden Thrombophilia. Genetics Home Reference [On-line information]. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/factor-v-leiden-thrombophilia. Accessed September 2010.

Shah, S. and Voora, D. (Updated 2010 February 7). Genetics of Venous Thromboembolism. eMedicine [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1797779-overview. Accessed September 2010.

Hart, K. et. al. (Updated 2010 August). Hypercoagulable States – Thrombophilia. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/Thrombophilia.html?client_ID=LTD. Accessed September 2010.

(2009 July). The Thrombophilias and Pregnancy. March of Dimes [On-line information]. Available online at http://www.marchofdimes.com/professionals/14332_9264.asp. Accessed September 2010.

Spence, R. et. al. (Updated 2010 January 12). Hemostatic Disorders, Nonplatelet eMedicine. [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/210467-overview. Accessed September 2010.

Pagana, K. D. & Pagana, T. J. (© 2007). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 8th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 430-431.

Wu, A. (© 2006). Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, 4th Edition: Saunders Elsevier, St. Louis, MO. Pp 48-49.

Centers for Disease Control and Prevention. Public Health Genomics, HUGENet Case study. Available online at http://www.cdc.gov/genomics/hugenet/CaseStudy/FVL/FVLview.htm. Accessed January 2011.

Netwellness.org. Bleeding and Clotting Disorders. The Genetics of Thrombosis. Available online at http://www.netwellness.org/healthtopics/clotting/genthromb.cfm. Accessed January 2011.

Mayo Clinic Staff. (2012 September 6). Factor V Leiden. Mayo Clinic. Available online at http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/factor-v-leiden/basics/definition/con-20032637. April 2014.

Reviewed by Hart, K. et al. (Reviewed 2010 August). Factor V Leiden Thrombophilia. Genetics Home Reference. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/factor-v-leiden-thrombophilia. Accessed April 2014.

Shah, S. et al. (Updated August 31, 2012). Genetics of Venous Thromboembolism. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1797779-overview. Accessed April 2014.

Hart, K. et. al. (Updated 2014 February). Hypercoagulable States – Thrombophilia. ARUP Consult. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/Thrombophilia.html?client_ID=LTD. Accessed April 2014.

Schwartz, R. et al. (Updated 2013 September 27). Factor II. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/209742-overview. Accessed April 2014.

Pagana, K. D. & Pagana, T. J. (© 2012). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 11th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 421-422.

Berg, A. et al. Recommendations from the EGAPP Working Group: Routine testing for Factor V Leiden (R506Q) and prothrombin (20210G>A) mutations in adults with a history of idiopathic venous thromboembolism and their adult family members. Genetics in Medicine (2011) 13, 67–76; doi:10.1097/GIM.0b013e3181fbe46f. Available online at http://www.nature.com/gim/journal/v13/n1/full/gim9201111a.html. Accessed April 2014.

Patel, K. et al. (Updated 2014 April 15). Deep Venous Thrombosis. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/758140-overview. Accessed April 2014.

Ghosh, Amit. (© 2010). Mayo Clinic Internal Medicine Review. 9th edition: Oxford University Press, Pg. 394.