Catene Leggere Libere (rapporto K/L)

L’esame delle catene leggere libere sieriche (FLC o SFLC) viene richiesto come supporto alla rilevazione, diagnosi, e monitoraggio delle discrasie plasmacellulari, inclusi il mieloma multiplo e l’amiloidosi primaria e nel monitoraggio dell’efficacia del trattamento.

Le catene leggere sono proteine prodotte dalla plasmacellule. Due catene leggere (κ o λ) e due catene pesanti (γ, α, μ, δ, ε) combinate insieme, formano un’immunoglobulina intera (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE kappa o lambda).

In caso di discrasia plasmacellulare o gammopatia monoclonale una  plasmacellula, diventata neoplastica, si divide in maniera incontrollata, producendo una grande quantità di un solo tipo di immunoglobulina, detta monoclonale (componente monoclonale). Questa componente monoclonale può essere costituita da un'immunoglobulina intatta o una delle sue componenti (catena leggera kappa o lambda o, raramente, solo la catena pesante).

Tradizionalmente, le gammopatie monoclonali vengono diagnosticate usando l’elettroforesi delle proteine sieriche e urinarie (SPEP/UPEP), seguita dall’immunofissazione sierica (IFE) in grado di determinare se e quale immunoglobulina o frammento sia presente in eccesso. Può essere prescritto anche un esame del sangue per la misura della concentrazione delle immunoglobuline intatte (IgG, IgA, IgM).

Il test delle catene leggere libere fornisce un’informazione complementare. Consente la rilevazione della presenza di quantità eccessive di FLC e l'alterazione del rapporto kappa/lambda, indice di un aumento di un clone plasmacellulare.

Spesso il test per la misura delle FLC viene richiesto in seguito al riscontro di anomalie nell’elettroforesi delle sieroproteine, per caratterizzare la componente monoclonale e definire il rapporto kappa/lambda (con finalità diagnostiche e prognostiche), e poi nel monitoraggio della patologia per verificarne una eventuale progressione o miglioramento dovuto alla terapia. Questo test è particolarmente utile per la diagnosi e monitoraggio del mieloma multiplo a catene leggere.

L’esame per la misura delle catene libere leggere (FLC) del calcolo del rapporto kappa/lambda viene prescritto, insieme all’elettroforesi delle sieroproteine, in caso di segni e sintomi che il clinicosospetta essere riconducibili ad una gammopatia monoclonale. I sintomi possono variare da persona a persona, possono peggiorare nel tempo. Essi coinvolgono varie parti dell’organismo e possono includere:

• Ossa: Dolore alle ossa, fragilità ossea, fratture dovute alla proliferazione delle plasmacellule nel midollo osseo
• Sangue: anemia e infezioni frequenti dovute alla diminuzione del numero di globuli rossi e globuli bianchi; le cellule tumorali, espandendosi, soppiantano gli altri tipi di cellule nel midollo osseo, portando ad un decremento di globuli rossi e bianchi
• Reni: la sovrapproduzione di catene leggere libere può comportare la presenza delle catene leggere libere e monoclonali nelle urine (proteina di Bence-Jones); queste stesse proteine possono depositarsi a livello dei reni, danneggiandoli.

Il clinico può inoltre richiedere questo esame anche in presenza di segni e sintomi associati ad amiloidosi primaria. L’amiloidosi è una patologia caratterizzata dall’assemblamento di proteine anomale in organi e tessuti, in modo particolare nel cuore, nel fegato, nel rene, nel tratto gastrointestinale e nel sistema nervoso. Nell’amiloidosi primaria a catene leggere, le proteine responsabili sono le FLC.

La presentazione clinica ed i sintomi possono essere molteplici e dipendere dal tipo di gammopatia monoclonale e dagli organi interessati:

• Dolore osseo
• Gonfiorea gambe e caviglie
• Spossatezza, astenia
• Intorpidimento, affaticamento o formicolio a gambe e braccia
• Respiro corto, difficoltà respiratorie
• Battito cardiaco irregolare (aritmia)
• Facilità nel procurarsi lividi
• Presenza di macchie rosse intorno agli occhi (chiamate occhi di Raccoon)
• Gonfiore alla lingua

Dopo la diagnosi, il test viene di solito richiesto per il monitoraggio del paziente, dell’efficacia della terapia e della comparsa di eventuali ricadute.

Il risultato di questo test deve essere interpretato con molta attenzione e nel contesto di altre informazioni cliniche e laboratoristiche. Un valore lievemente alterato potrebbe non significare la presenza di una patologia. Allo stesso modo, questa potrebbe essere presente nonostante l’assenza di risultati anomali.  In caso di gammopatia monoclonale, questo test, di per se, non è in grado di definire quale tipo di gammopatia sia presente.

Spesso i risultati del test delle catene leggere libere su siero vengono valutati insieme ai risultati dell’elettroforesi delle proteine e dell’immunofissazione.

Le catene leggere libere (FLC) sono normalmente presenti nel sangue a basse concentrazioni, con un intervallo nei valori del rapporto kappa/lambda compreso approssimativamente tra 0.26 e 1.65, in persone con funzionalità renale normale.

In caso di gammopatie monoclonali dovute a cloni plasmacellulari in grado di produrre un eccesso di catene leggere libere monoclonali kappa, si osserva un aumento delle FLC kappa e un aumento del rapporto kappa/lambda. Viceversa, nel caso in cui la componente monoclonale sia di tipo lambda, sarà possibile osservare una aumento delle FLC lambda ed una diminuzione del rapporto kappa/lambda.

In generale un significativo aumento della produzione di FLC e un rapporto kappa/lambda anomalo possono indicare una prognosi infausta e un aumentato rischio di progressione della malattia in pazienti affetti da MGUS o mieloma multiplo.

Quando l’esame viene utilizzato nel monitoraggio di una patologia già identificata, una diminuzione della quantità delle catene libere leggere e la normalizzazione del rapporto kappa/lambda, indicano una buona risposta al trattamento.

Un aumento delle catene leggere libere con un rapporto kappa/lambda normale può essere osservato nelle persone con disfunzione renale non correlata ad una patologia delle plasmacellule. Una diminuzione delle catene libere leggere con un rapporto kappa/lambda normale può essere osservato in persone con una patologia in cui è soppressa la produzione di cellule del midollo osseo.

In caso di sospetta amiloidosi primaria, un aumento delle FLC con alterazione del rapporto kappa/lambda può suggerire che l’amiloidosi sia la causa dei sintomi.

La gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) rappresenta il tipo di gammopatia monoclonale più comunemente diagnosticata e normalmente non provoca alcun sintomo. La MGUS può tuttavia evolvere a mieloma multiplo, con un rischio maggiore nelle persone con catene leggere libere (FLC) elevate e alterazione del rapporto kappa/lambda.

Le FLC possono essere aumentate, solitamente con una rapporto kappa/lambda normale, in alcune patologie del connettivo, in malattie infiammatorie, in malattie neurologiche e in alcuni tipi di cancro, ma solitamente non vengono monitorate in queste patologie.

L’analisi delle catene libere leggere accelera l’individuazione della risposta alla terapia poiché le catene leggere hanno un’emivita più breve(3-5 ore) rispetto alle immunoglobuline intere (circa 21 giorni).

Come per altri tipi di test, anche le FLC possono essere misurate con metodi differenti. Pertanto i risultati ottenuti in laboratori differenti potrebbero non essere intercambiabili. Per questo motivo è raccomandato che, nel corso del monitoraggio, il test venga eseguito sempre presso lo stesso laboratorio.

L’amiloidosi è una patologia che si presenta quando delle strutture proteiche anomale, chiamate amiloidi, si depositano in vari organi, causando danneggiamento dei tessuti. E’ una patologia rara e progressiva che può interessare più organi, inclusi il cuore, il fegato, i reni e il tratto gastrointestinale.

Le amiloidosi possono essere classificate rispetto al tipo di proteina amiloide, in primaria (clonale) e secondaria (reattiva), o acquisita ed ereditaria. L’amiloidosi primaria è la forma più comune ed è stata osservata in associazione a MGUS e mieloma multiplo; è caratterizzata dalla deposizione in vari organi e tessuti di immunoglobuline intere,loro  frammenti o catene leggere di immunoglobuline (conosciute come Amiloidi AL) secrete dai cloni plasmacellulari.

No. Non si tratta di un test di screening;questo esame deve essere eseguito solo in caso di sospetto clinico di gammopatia monoclonale.

Sia in caso di diagnosi di gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) o di un’altra discrasia plasma cellulare, il test delle catene leggere libere (FLC) ed il calcolo del rapporto kappa/lambda, forniscono importanti informazioni prognostiche (ad esempio rischio di progressione da MGUS a mileoma multiplo) e strumenti utili nel monitoraggio della risposta alla terapia e/o della progressione o ricaduta.

No, si tratta di un test che richiede personale specializzato e specifiche strumentazioni di laboratorio.

2017 review performed by Gregary T. Bocsi, DO.

Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):e538-48. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25439696.Accessed May 2017.

Kumar S, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):e328-46. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27511158.Accessed May 2017.

Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014 update on diagnosis, prognosis, and treatment. Am J Hematol. 2014 Dec;89(12):1132-40. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25407896.Accessed May 2017.

Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. Am SocClinOncolEduc Book. 2016;35:e418-23. Available online at http://meetinglibrary.asco.org/content/159009-176.Accessed May 2017.

Bridoux F, et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 2015 Apr;87(4):698-711. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25607108.Accessed May 2017.

Yadav P, et al. The use of immunoglobulin light chain assays in the diagnosis of paraprotein-related kidney disease. Kidney Int. 2015 Apr;87(4):692-7. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25296094.Accessed May 2017.

Rogoski, R. (2009 July). Serum free light chain assays: Detecting plasma cell disorders. Medical Laboratory Observer [On-line information]. Available online at http://www.mlo-online.com/features/2009_july/0709_coverstory.aspx.Accessed August 2010.

(© 1995–2010). Unit Code 84190: Immunoglobulin Free Light Chains, Serum. Mayo Clinic, Mayo Medical Laboratories [On-line information]. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/84190.Accessed August 2010.

Delgado, J. et. al. (Updated 2010 August).Plasma Cell Dyscrasias. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/PlasmaCellDyscrasias.html?client_ID=LTD#tabs=0.Accessed August 2010.

Grethlein, S. and Thomas, L. (Updated 2010 June 28). Multiple Myeloma.eMedicine. [On-line information].Available online at http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview.Accessed August 2010.

Hutchison, C. et. al. (2008 November 5). Serum Free Light Chain Measurement Aids the Diagnosis of Myeloma in Patients With Severe Renal Failure. Medscape from BMC Nephrology [On-line information].Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/582826.Accessed August 2010.

Faix, J. (2009 March/April).Serum Free Light Chain for Monoclonal Immunoglobulin Detection and Management.Stanford Hospital and Clinics, LABletter [On-line information].PDF available for download at http://www.stanfordlab.com/images/PDF/2009MarApr.pdf.Accessed August 2010.

Nau, K. and Lewis, W. (2008 October 1). Multiple Myeloma. Am Fam Physician. 2008 Oct 1;78(7): 853-859 [On-line information]. Available online at http://www.aafp.org/afp/2008/1001/p853.html.Accessed August 2010.

Hutchison, C. et. al. (2009 November).Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease. Nature Reviews Nephrology 5, 621-628 [On-line information]. Available online at http://www.nature.com/nrneph/journal/v5/n11/full/nrneph.2009.151.html.Accessed August 2010.

Killingsworth, L. (2009 January). Free Light Chain Assays, Enhanced Tools for the Diagnosis and Monitoring of Monoclonal Gammopathies. PAML Test Update [On-line information]. PDF available for download at http://www.paml.com/Files/TestUpdates/38270747_TestUpdateFreeLightChainAssays.pdf.Accessed August 2010.

Clarke, W. and Dufour, D. R., Editors (© 2006). Contemporary Practice in Clinical Chemistry: AACC Press, Washington, DC. Pp 203.

Wu, A. (© 2006). Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, 4th Edition: Saunders Elsevier, St. Louis, MO. Pp 674-675.

Dispenzieri A, et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia (2009) 23, 215–224. Available onlien at http://www.nature.com/leu/journal/v23/n2/full/leu2008307a.html.Accessed September 2010.

MayoClinic.com. Amyloidosis. Available online at http://www.mayoclinic.com/health/amyloidosis/DS00431.Accessed September 2010.

(October 5, 2005) Amyloidosis Foundation. What is amyloidosis? Available online at http://amyloidosis.org/whatisit.asp.Accessed September 2010.

(January 2010) Cancer.net. Amyloidosis. Available online at http://www.cancer.net/patient/Cancer+Types/Amyloidosis?sectionTitle=Symptoms.Accessed September 2010.

Tosi, P. et. al. (2013). Serum Free Light-chain Assay for the Detection and Monitoring of Multiple Myeloma and Related Conditions. Medscape Multispecialty from TherAdv Hem. 2013;4(1):37-41. [On-line information].Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/779242.Accessed December 2013.

Charafeddine, K. et. al. (2012). Extended Use of Serum Free Light Chain as a Biomarker in Lymphoproliferative Disorders. Medscape Multispecialty from Am J ClinPathol. 2012;137(6):890-897. [On-line information].Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/765905.Accessed December 2013.

Parmar, M. (Updated 2013 April 18). Light Chain-Associated Renal Disorders. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/244082-overview.Accessed December 2013.

Bahler, D. et. al. (Updated 2013 June). Plasma Cell Dyscrasias. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/PlasmaCellDyscrasias.html?client_ID=LTD#tabs=0.Accessed December 2013.

(© 1995–2013). Immunoglobulin Free Light Chains, Serum. Mayo Clinic Mayo Medical Laboratories [On-line information]. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/84190.Accessed December 2013.

Boppana, S. and Sacher, R. (Updated 2013 April 29). Light-Chain Deposition Disease. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/202585-overview. Accessed December 2013

Pagana, K. D. & Pagana, T. J. (© 2011). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 10th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 150-151.

Clarke, W., Editor (© 2011). Contemporary Practice in Clinical Chemistry 2nd Edition: AACC Press, Washington, DC. Pp 243-244.