Test del gene BRCA per il rischio di tumore alla mammella e dell'ovaio

• Campione di sangue: il campione viene prelevato da una vena del braccio. Durante il prelievo ematico, viene posizionato il laccio emostatico nella parte superiore del braccio, per favorire il reperimento della vena. Per prevenire eventuali infezioni, viene eseguita la disinfezione della zona del prelievo e successivamente inserito l'ago
• Campione di saliva: il campione di saliva viene raccolto depositando la saliva in una provetta di raccolta o utilizzando tamponi orali deputati all’assorbimento del campione. La raccolta del campione richiede pochi minuti; è necessario l’utilizzo di una sostanza conservante per garantire la corretta analisi del campione dopo la consegna in laboratorio
• Campione della mucosa buccale: il prelievo consiste nello strofinare energicamente un apposito tampone sulla superficie di entrambe le guance. Il prelievo può essere eseguito da personale sanitario o autonomamente, richiede pochi minuti e risulta indolore.

• Campione di sangue: non è richiesta alcuna preparazione; è possibile mangiare e bere prima di sottoporsi al test
• Campione di saliva: viene raccomandato di non mangiare, bere, fumare o masticare chewing gum per almeno un'ora prima dell'esecuzione del test
• Campione della mucosa buccale: occorre seguire le informazioni fornite circa il metodo di lavaggio e risciacquo della mucosa orale prima di sottoporsi al test

I test BRCA1/2 rilevano la presenza di mutazioni (varianti patogeniche) associate ad un aumentato rischio di sviluppare il tumore mammario e ovarico. Solitamente, questi due esami vengono prescritti insieme. Nel caso in cui venga identificata la variante patogena ereditaria a livello dei geni BRCA1 o BRCA2 in un membro della famiglia affetto da carcinoma mammario e/o ovarico, occorre ricercare la specifica variante all'interno del cluster familiare, al fine di determinare il rischio di sviluppare quel tipo di neoplasia. Alcune specifiche mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2 sono associate a particolari etnie, come quella ebraica ashkenazita (fenomeno noto come “effetto fondatore”), e possono essere utilizzate per la valutazione del rischio in questi specifici gruppi.

Poiché in Italia solo lo 0,2% degli abitanti è portatore di una variante patogenica di BRCA1 o BRCA2, i test genetici non sono raccomandati per la popolazione generale.

É consigliabile, per le donne appartenenti a particolari etnie o con anamnesi familiare o personale positiva per neoplasie associate alla presenza di mutazioni a livello dei geni BRCA1 e BRCA2, sottoporsi alla valutazione del rischio di tumore. La valutazione del rischio può includere l'analisi della storia personale e familiare del paziente (presenza di parenti di primo grado affetti da carcinoma mammario e/o ovarico). Se tale valutazione indica che il paziente è esposto ad un rischio maggiore di sviluppare la neoplasia, è consigliabile sottoporsi ad una consulenza genetica e ai test genetici disponibili, come l'analisi delle varianti patogeniche di BRCA1 e BRCA2. La consulenza genetica contribuisce a comprendere i rischi e i benefici dell'esame ed il significato dei risultati del test.

I fattori di rischio correlati alla storia familiare ed associati ad un rischio aumentato di sviluppare una mutazione di BRCA includono:

• Avere un familiare con diagnosi di tumore in entrambi i seni
• Avere familiari con tumore alla mammella diagnosticato prima dei 50 anni
• Avere un familiare con diagnosi di tumore alla mammella in entrambi i seni e di tumore ovarico, oppure avere diversi membri del nucleo familiare affetti da tumore ovarico o mammario
• Presenza di tumori multipli alla mammella nel cluster familiare
• Avere un solo parente affetto da almeno due tipi di tumore associati a mutazioni di BRCA1 o BRCA2
• Diagnosi di tumore alla mammella in un parente di sesso maschile 
• Etnia ebraica ashkenazita

Questi fattori di rischio dovrebbero essere valutati sia per i parenti del ramo materno che paterno.

Alcuni esempi di fattori di rischio individuali associati ad un rischio aumentato di sviluppare una mutazione patogena includono:

• Diagnosi di carcinoma mammario "triplo-negativo" (le cellule cancerose risultano negative per il test dei recettori degli estrogeni/progesterone e per HER-2/neu)
• Diagnosi di tumore alla mammella prima dei 50 anni
• Tumore alla mammella negli uomini
• Diagnosi di tumore alla mammella, all'ovaio, alle tube di Falloppio o al peritoneo (membrana interna della cavità addominale), indipendentemente dall'età
• Presenza di tumore mammario ad entrambi i seni e di tumore ovarico
• Diagnosi di tumore pancreatico o alla prostata di alto grado
• Presenza di carcinomi mammari sincroni (più tumori presenti contemporaneamente)

Il test può riportare un risultato positivo, negativo o individuare varianti di “incerto significato”.

Il riscontro di mutazioni a livello dei geni BRCA1 o BRCA2 è associata ad un aumentato rischio di sviluppare una forma ereditaria di carcinoma mammario e/o ovarico. Inoltre, indica che i componenti del nucleo familiare sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma mammario o ovarico. Tuttavia, non necessariamente tutti i familiari di un soggetto portatore di una variante genica BRCA1/2 svilupperanno il tumore. Inoltre, i membri del cluster familiare che svilupperanno una neoplasia possono risultare affetti da tipi diversi di tumore (alla mammella o alle ovaie) ed in momenti diversi della vita. 

Definire il grado di rischio individuale associato ad un risultato positivo del test può risultare difficoltoso. I risultati del test devono essere interpretati nel contesto della storia familiare e personale del paziente. É possibile sottoporsi ad una consulenza genetica per comprendere i risultati dell'esame, valutare le opzioni terapeutiche volte alla diminuzione del rischio ed i possibili ulteriori test ai quali sottoporre i familiari.

Secondo l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), le donne con una mutazione ereditaria dei geni BRCA1/2 presentano il 50-80% di probabilità di sviluppare il carcinoma mammario nel corso della loro vita. Per quanto riguarda il carcinoma ovarico, il rischio stimato di sviluppare una neoplasia in presenza di mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2 è, rispettivamente, del 25-50% e del 15-30%.

Il riscontro di un risultato negativo indica che non sono state rilevate varianti patogenetiche note nei geni BRCA1 o BRCA2. Nel caso in cui una variante individuata nel cluster familiare sia assente nel campione del paziente, il risultato può essere refertato come "vero negativo". Alternativamente, se il test del paziente risulta negativo per i geni indagati ed i familiari non risultano portatori di varianti patogenetiche, il risultato viene definito come "non informativo".

In circa il 10% delle donne che si sottopongono al test BRCA possono essere identificate delle varianti note come "di significato incerto" (VUS), ovvero varianti che non erano mai state identificate in precedenza o la cui associazione al rischio di cancro non è stata stabilita. In tal caso, sottoporsi ad una consulenza genetica contribuisce a comprendere il risultato del test e le sue implicazioni in merito al rischio di sviluppare una neoplasia.

Attualmente, il test BRCA1/2 viene eseguito sempre più comunemente all'interno di un pannello più ampio di geni, utilizzati per identificare la presenza di sindromi tumorali eredo-familiari. Alcuni esempi di geni che possono essere inseriti nel pannello includono CHEK2, PALB2 e ATM. La composizione del pannello dei geni testati varia a seconda del laboratorio che esegue l'analisi. La consulenza genetica contribuisce a comprendere l'importanza degli ulteriori geni inseriti all'interno del pannello.

I test genetici per la rilevazione delle varianti patogeniche a carico di BRCA1 e BRCA2 non sono in grado di rilevare il 100% delle mutazioni. Pertanto, un risultato negativo non esclude completamente la possibilità di avere mutazioni a livello dei geni BRCA1/2 non rilevabili tramite test. Questo fenomeno è note come "rischio residuo". Inoltre, esistono altri geni a livello dei quali possono accumularsi mutazioni che aumentano il rischio ereditario di sviluppare il carcinoma mammario o altre neoplasie. Il test genetico per BRCA1/2 rileva esclusivamente le mutazioni a livello di questi due geni; tuttavia, non è in grado di rilevare eventuali mutazioni presenti in altri geni noti per aumentare il rischio di insorgenza del tumore alla mammella. I pazienti che hanno membri della famiglia portatori di una mutazione ereditaria di BRCA1/2 possono non evidenziare la presenza di tale variante ai test genetici; in tal caso, il rischio residuo è inferiore a quello che si avrebbe nel caso in cui non fosse ancora stata identificata la variante patogena nel cluster familiare. 

Talvolta, nell’ambito di un'anamnesi familiare o personale positiva per la neoplasia, possono emergere ulteriori fattori di rischio. All'interno del cluster familiare, l'esistenza di fattori di rischio collettivi, quali la presenza di mutazioni geniche condivise caratterizzate da una bassa penetranza (ovvero che determinano l'insorgenza di cancro con minore frequenza), l’esposizione ad ambienti comuni e la condivisione degli stessi stili di vita ed abitudini, aumenta la probabilità di sviluppare il tumore rispetto alla popolazione generale. Solitamente, questi cluster familiari non sono esposti ad un rischio aumentato paragonabile a quello dei soggetti positivi per le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Tuttavia, spesso, presentano un rischio lievemente maggiore rispetto alla popolazione generale e, pertanto, ne viene raccomandata l’adesione ai protocolli di sorveglianza.

Attualmente, sono in corso numerosi studi per la determinazione del ruolo del gene BRCA nella predisposizione al rischio di tumore. Oltre al carcinoma mammario e ovarico, la presenza di mutazioni è associata all'insorgenza del tumore della prostata e del pancreas. Lo studio pubblicato nel 2016 dal New England Journal of Medicine ha riportato che la presenza di varianti genetiche di BRCA1/2 si attesta nell'11,8% degli uomini con tumore alla prostata metastatico, rispetto al 2,7% degli uomini non affetti da neoplasia. Citando questo studio, nel 2019 il National Comprehensive Cancer Network ha aggiornato le sue raccomandazioni per includere tra coloro ai quali viene consigliato di sottoporsi al test genetico tutti gli uomini affetti da cancro alla prostata ad alto rischio, ad altissimo rischio, regionale o metastatico; così come i soggetti con storia familiare positiva per il tumore prostatico o appartenenti all'etnia ebraica ashkenazita. Inoltre, gli esperti del settore raccomandano agli uomini portatori di una variante genetica a carico di BRCA2 di iniziare lo screening del cancro alla prostata a 40 anni.

La presenza di una variante genetica BRCA aumenta il rischio di sviluppare il cancro al pancreas del 5% in entrambi i sessi, rispetto all'1% nella popolazione generale. Nel 2020, l'American Gastroenterological Association ha aggiornato le linee guida per consigliare l'esecuzione dei test genetici disponibili e della consulenza genetica ai pazienti con storia familiare positiva per il cancro del pancreas, e per raccomandare di iniziare a 50 anni lo screening per il tumore pancreatico in individui ad alto rischio.

La positività ad un test BRCA (identificazione di varianti patogene o "probabilmente patogene") comporta delle implicazioni anche per i familiari del paziente sottoposto al test. Talvolta, può essere opportuno richiedere consiglio ad un consulente genetico circa le modalità con le quali comunicare il risultato al resto dei familiari.

La consulenza genetica è consigliata sia prima dell’esecuzione del test che in seguito ad un risultato positivo. Esistono numerosi aspetti da considerare nella preparazione ad un test genetico e nella valutazione dei risultati; sottoporsi ad una consulenza genetica contribuisce a comprendere i rischi, i benefici e le implicazioni dei test genetici.

Nel caso in cui il test BRCA risulti positivo, possono essere considerate varie opzioni, inclusa l'adesione a protocolli di screening più frequenti e più precoci (ad es., mammografia, risonanza magnetica mammaria, analisi del sangue per la misura di CA-125 e CA 15-3, ecografia transvaginale), l'assunzione di farmaci in grado di ridurre il rischio tumorale (es. tamoxifene e raloxifene) e la rimozione chirurgica delle mammelle e delle ovaie. Esistono molteplici variabili che devono essere prese in considerazione e per le quali è necessaria la consulenza di un genetista. Nelle pazienti esposte a rischio di cancro all’ovaio viene consigliata l’assunzione della pillola anticoncezionale, poiché riduce del 50% il rischio di sviluppare il tumore.

Il test non è disponibile ovunque. Le donne che si sottopongono al test dovrebbero essere informate circa l’importanza di partecipare agli studi di monitoraggio a lungo termine, utili alla comunità scientifica nella valutazione dell’efficacia terapeutica e dei protocolli di screening.

Negli ultimi anni, sono stati resi disponibili test genetici fai-da-te accessibili agli utenti al di fuori di un'esplicita prescrizione medica e dai laboratori accreditati. Questi test forniscono dei kit con i quali è possibile raccogliere il DNA contenuto nelle cellule del cavo orale tramite tampone buccale, per poi inviarlo ad un laboratorio per l'analisi. La crescente accessibilità ai test genetici direct-to-consumer espone l'utente al rischio di una possibile esposizione dei dati personali, di sottovalutare l'importanza di una consulenza genetica prima e dopo il test e di costi aggiuntivi. Inoltre, tali test sono caratterizzati da un elevato tasso di errore e non sono in grado di coprire l’intera sequenza genica di BRCA, rilevando soltanto le mutazioni più frequenti. Ad esempio, il test fai-da-te approvato dall’FDA è in grado di rilevare soltanto 3 delle oltre 1000 mutazioni note a carico dei geni BRCA1 e BRCA2. Pertanto, la negatività ad un test direct-to-consumer non esclude la possibilità che il paziente sia portatore di una delle mutazioni che non sono incluse nel test. Inoltre, in caso di positività ad un test direct-to-consumer, occorre comunque confermare il risultato presso un laboratorio accreditato e discutere le implicazioni dei risultati con un consulente genetico.

Il test BRCA1/2 può essere prescritto in pazienti neoplastici per valutare la loro probabilità di beneficiare del trattamento con terapie mirate. Negli ultimi anni sono stati progettati farmaci anti-tumorali diretti contro specifiche alterazioni geniche (mutazioni) del tumore. Il risultato dei test in grado di rilevare la presenza di specifiche mutazioni nel tumore, contro le quali sono dirette le terapie mirate, è predittivo della potenziale risposta o resistenza del paziente a determinate terapie. Il test BRCA1/2 può essere utilizzato per fornire indicazioni circa la probabilità del paziente di beneficiare delle terapie mirate per il trattamento, ad esempio, del tumore alla mammella, alle ovaie, alla prostata o al pancreas. L'esecuzione del test può richiedere un prelievo di sangue o un campione del tessuto tumorale.

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