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Test Genetico della Sindrome di Lynch

Revisore:

Federica de Liso – Laboratorio Analisi – Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico - Milano

In Sintesi

Perché?

Per rilevare la presenza di varianti geniche dannose (anche note come mutazioni o varianti patogenetiche) associate ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro del colon, il tumore dell'endometrio o altri tipi di cancro; come supporto alla diagnosi di sindrome di Lynch.

Quando?

Se si sospetta la presenza di sindrome di Lynch in pazienti affetti da cancro del colon retto, tumore dell'endometrio o altri tipi di cancro; in pazienti con storia familiare di sindrome di Lynch che si sono sottoposti ad una consulenza genetica per comprendere i rischi, i benefici ed i limiti dei test genetici.

Il campione

Un campione di sangue venoso, un campione di saliva raccolto in un contenitore sterile o un campione di cellule raccolte all'interno della bocca (tampone buccale).

La preparazione

No, nessuna.

L'Esame

La sindrome di Lynch, nota anche come cancro colorettale ereditario non poliposico (hereditary nonpolyposis colon cancer or HNPCC), è una patologia ereditaria caratterizzata dall'aumentato rischio di sviluppare il carcinoma colorettale, il tumore dell'endometrio (utero) ed altri tipi di cancro. Tale patologia è associata alla presenza di alterazioni (patogene o probabilmente patogene) nei geni coinvolti nel meccanismo del mismatch repair (MMR), il sistema di riparazione dei danni derivati dall’appaiamento errato. Il test genetico della sindrome di Lynch rileva la presenza di tali varianti a carico dei geni coinvolti nella sindrome di Lynch.

La sindrome di Lynch è la causa più comune di cancro del colon ereditario ed è responsabile di circa il 3-5% di tutti i casi. Oltre al cancro del colon retto, le persone affette dalla sindrome di Lynch sono esposte ad un maggior rischio di sviluppare tumore allo stomaco, ovaio, endometrio e pancreas. 

Durante la replicazione cellulare possono verificarsi degli errori derivati dall’appaiamento errato del DNA; normalmente, tali danni vengono riparati dal sistema di mismatch repair (MMR). La sindrome di Lynch, tuttavia, è caratterizzata dalla presenza di mutazioni in uno dei geni coinvolti nel meccanismo di riparazione, impedendo al sistema di mismatch repair di funzionare correttamente. La perdita della capacità di riparare correttamente il DNA determina l'accumulo di mutazioni all'interno della cellula. Le cellule caratterizzate dalla presenza di quantità significative di errori del DNA possono iniziare a crescere e a dividersi in maniera incontrollata, determinando la formazione del tumore.

I test genetici della sindrome di Lynch sono eseguiti su campioni di sangue e rilevano la presenza di specifiche varianti a carico dei geni coinvolti nel meccanismo di mismatch repair, associate ad un maggior rischio di sviluppare la sindrome di Lynch. Se si sospetta la presenza di sindrome di Lynch in pazienti affetti da cancro del colon retto, tumore dell'endometrio o altri tipo di cancro correlati, è possibile eseguire il test genetico per rilevare la presenza di mutazioni in uno dei geni coinvolti nella riparazione dei danni derivati dall’appaiamento errato.

In pazienti con storia familiare positiva per la sindrome di Lynch, è possibile sottoporsi al test genetico per rilevare se è stata ereditata la stessa variante patogena. Non necessariamente i soggetti portatori di una variante genica associata alla sindrome di Lynch svilupperanno il cancro; tuttavia, risulteranno esposti ad un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale. In tal caso, è possibile sottoporsi a protocolli di screening più frequenti tramite colonscopia.

Il test genetico valuta i seguenti geni coinvolti nel meccanismo di mismatch repair (MMR):

  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • PMS2 
  • EPCAM

Esistono diverse metodiche per valutare le varianti genetiche, scelte sulla base delle informazioni a disposizione del clinico:

  • Sequenziamento di geni multipli; questo approccio utilizza il sequenziamento del DNA per rilevare la presenza di eventuali varianti patogene nei geni MLH1MSH2MSH6PMS2 e EPCAM contemporaneamente. Questo esame può essere prescritto se si sospetta la presenza della patologia, ma non è noto quale sia il gene MMR coinvolto. Tale approccio viene comunemente utilizzato nel caso in cui non sia ancora stata identificata la variante patogena ereditaria nel cluster familiare. Talvolta, è possibile inserire nel pannello dei geni testati anche geni associati ad altre condizioni, meno comuni ma simili alla sindrome di Lynch, che aumentano il rischio di sviluppare neoplasie
  • Sequenziamento di un singolo gene con analisi di delezione/duplicazione; questo approccio esamina la sequenza del DNA di un singolo gene MMR alla ricerca di varianti patogene sia nella sequenza stessa, sia nei segmenti di DNA deleti o inseriti. Questo approccio può essere utilizzato se il campione tumorale è già stato analizzato e si sospetta il difetto di uno dei geni MMR
  • Sequenziamento mirato; questo approccio viene utilizzato in pazienti con membri della famiglia affetti dalla sindrome di Lynch, per i quali è già stata identificata la variante patogenetica. Questo metodo analizza un singolo gene, alla ricerca della specifica variante rilevata nel cluster familiare

Come e Perchè

Quali informazioni è possibile ottenere?

Il test genetico della sindrome di Lynch viene utilizzato per determinare se il paziente sottoposto al test ha ereditato una variante genica patogena (o probabilmente patogena) a carico di uno dei geni coinvolti nel meccanismo di riparazione ed associati alla sindrome di Lynch. Gli obiettivi del test includono:

  • Contribuire a diagnosticare la sindrome di Lynch ed identificare la specifica variante genica alla base della patologia
  • Rilevare la presenza di una variante genica precedentemente identificata in un membro della famiglia affetto dalla sindrome di Lynch; i soggetti portatori di una variante patogenetica sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare il cancro del colon, il tumore  dell'endometrio o un altro tipo di cancro

Domande Frequenti

Chi dovrebbe sottoporsi al test genetico della sindrome di Lynch?

L’indicazione a procedere con il test genetico si basa sulla rispondenza ai criteri di Amsterdam e viene integrata dalla verifica di altri criteri (Bethesda), che oltre alla storia familiare considerano anche l’età alla diagnosi, la presenza di tumori multipli e la loro istologia. 

Queste linee guida sono state sviluppate come strumenti di screening per calcolare la probabilità di un determinato paziente di essere affetto dalla sindrome di Lynch e per identificare i pazienti da sottoporre al test genetico per la malattia. I criteri e le linee guida riguardano la positività della storia personale e familiare del paziente al cancro colorettale (CRC) ed al tumore dell'endometrio. 

Criteri di Amsterdam II; il test è raccomandato ai soggetti con completa rispondenza ai seguenti criteri:

  • Almeno tre familiari affetti da cancro associato alla sindrome di Lynch, uno dei quali deve essere parente di primo grado (ad esempio madre, padre, fratello) rispetto agli altri due
  • Almeno due generazioni successive devono essere affette dal tumore
  • Almeno un tumore deve essere diagnosticato in un familiare prima dei 50 anni 

Linee guida Bethesda modificate (2004); il test è raccomandato ai soggetti che rispondono ad uno dei seguenti criteri:

  • Diagnosi di cancro colorettale (CRC) o endometriale in soggetti di età inferiore ai 50 anni
  • Presenza di CRC sincroni (più tumori presenti contemporaneamente) e/o metacroni (altri tumori presenti in un altro momento) o altri tumori associati alla sindrome di Lynch, indipendentemente dall'età
  • Diagnosi di CRC con alta frequenza di instabilità dei microsatelliti in soggetti di età inferiore ai 60 anni
  • Diagnosi di CRC in uno o più parenti di primo grado (genitori, fratelli e sorelle, figli) con tumore associato alla sindrome di Lynch, con uno dei cancri diagnosticato prima dei 50 anni
  • Diagnosi di CRC in due o più parenti di primo o secondo grado (zii, zie, nipoti, nipoti o nonni) con tumori associati alla sindrome di Lynch, indipendentemente dall'età
     

Soggetti non rispondenti ai suddetti criteri, ma che hanno avuto forme tumorali correlate alla sindrome di Lynch con risultati dei test sul DNA tumorale che suggeriscono una maggiore probabilità di sviluppare la sindrome di Lynch, dovrebbero valutare di sottoporsi ugualmente al test genetico.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

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