Noto anche come
Targeted Cancer Therapy
Nome ufficiale
Test Genetici per la Terapia Mirata dei Tumori
Ultima Revisione:
Ultima Modifica:
23.05.2018.

Cosa sono i test genetici per la Terapia mirata dei tumori?

I test genetici per la terapia mirata (Targeted Cancer Therapy) servono a individuare le mutazioni (cambiamenti) nel DNA delle cellule tumorali. Sapere che le cellule tumorali hanno un particolare tipo di mutazione può aiutare a scegliere il tipo di trattamento che deve ricevere la persona affetta. La presenza o l’assenza di determinati tipi di mutazione può predire chi trarrà beneficio da una terapia e chi non risponderà.

Il cancro è una patologia caratterizzata dalla crescita incontrollata di cellule anomale. Ci sono più fattori che possono contribuire alla crescita incontrollata. Uno di questi fattori è il malfunzionamento di proteine implicate nel controllo della crescita e della maturazione cellulare. Le proteine di solito non funzionano come dovrebbero a causa di una mutazione del DNA a carico del gene che codifica per esse. Alcune mutazioni possono dare luogo a proteine difettose che non riescono a fermare la crescita cellulare come dovrebbero, mentre altre mutazioni producono proteine difettose che stimolano la crescita cellulare. Il risultato è una crescita incontrollata e la proliferazione di cellule anomale (cancro).

I ricercatori hanno a lungo studiato questi cambiamenti a carico dei geni per capire meglio i meccanismi del cancro e sviluppare dei farmaci adeguati. L’obiettivo è sempre stato quello di creare farmaci che fermino determinati passaggi della crescita cellulare, minimizzando il danno delllecellule normali. Questo tipo di trattamento è chiamato Terapia mirata. I ricercatori hanno notato che specifici tipi di cancro sono associati a specifiche mutazioni genetiche. Non tutti i tumori le presentano, ma una significativa percentuale sì, e i tumori in cui sono presenti queste mutazioni di solito hanno una risposta più prevedibile ad alcune terapie, rispetto ai tumori che non le hanno.

Questo ha portato a due importanti sviluppi:

  • Farmaci antitumorali che inibiscono proteine specifiche associate a certi tipi di cancro (due esempi sono gli inibitori della tirosin-chinasi e l’anticorpo diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico -EGFR)
  • I test genetici per rilevare la presenza di mutazioni nei tessuti neoplastici che possono suggerire al clinico come il paziente possa rispondere alle terapie da intraprendere.

I ricercatori continuano ad oggi a studiare la genetica delle cellule cancerose in modo da individuare nuove opportunità di terapia.  Inoltre alcuni tumori smettono di rispondere ad un certo tipo di terapia e sviluppano resistenza ad essa: la ricerca sulla genetica della cellula può aiutare a comprendere come la resistenza si sviluppi.

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Approfondimenti
  • Perché questi esami sono importanti?

    Il trattamento standard per la cura dei tumori prevede la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia o combinazioni di questi interventi. Le strategie di cura che prevedono chemioterapia e radioterapia hanno come scopo il rallentamento della crescita della massa tumorale, la prevenzione della formazione di metastasi a distanza e la morte delle cellule tumorali che si sono già diffuse in altre sedi del corpo (metastasi). La chemioterapia attacca le cellule che sono in fase di crescita e divisione. La radioterapia uccide le cellule danneggiando i loro geni e prevenendone la crescita e la divisione. Entrambi i tipi di terapia possono colpire tutte le cellule in crescita e divisione, incluse quelle normali. Questo porta spesso a effetti collaterali piuttosto gravi, perciò queste terapie necessitano di numerosi aggiustamenti per massimizzare la perdita di cellule tumorali, minimizzando il danneggiamento dei tessuti sani.

    La terapia mirata (Targeted Cancer Therapy) è una terapia relativamente nuova che offre ai medici e ai loro pazienti l’opportunità di usare dei farmaci che abbiano un maggiore effetto sul tessuto neoplastico, riducendo gli effetti collaterali associati alle terapie standard. Esse si basano sul fatto che le caratteristiche genetiche delle cellule tumorali differiscono rispetto a quelle delle cellule normali attorno. La Terapia mirata ha come scopo la distruzione di specifici passaggi che sono unici della crescita delle cellule tumorali. Testare le cellule provenienti dalla biopsia del tumore prima di iniziare la terapia farmacologia per determinare quale possa essere la probabilità risposta del paziente è il principio su cui si basano questi nuovi test.
    Queste terapie sono molto costose e funzionano di solito solo in quei tumori che presentano il meccanismo molecolare contro il quale esse sono rivolte. I test genetici servono per capire prima di iniziare la terapia se il paziente potrà trarre beneficio da essa.

    Esempi di terapia mirata (Targeted Cancer Therapy) per cui siano disponibili i test sono:

    • Farmaci che si legano ai recettori sulla superficie della cellula e bloccano il “signaling” (cascata di segnali molecolari) di crescita cellulare
    • Farmaci costituiti da piccole molecole che passano la membrana cellulare e bloccano il segnale di crescita al sito attivo del recettore
  • Come si usano i test genetici per la terapia mirata?

    Questi test sono usati come guida al trattamento per certe tipologie di tumori: aiutano il clinico a capire se un certo farmaco possa essere efficace o meno.

    geni sono le unità di base del materiale genetico, i segmenti di DNA che codificano per specifiche proteine. Le alterazioni a carico del DNA sono chiamate varianti genetiche (anche polimorfismi o mutazioni) e si verificano in tutta la popolazione. Le varianti o mutazioni sono ampiamente ereditate e colpiscono tutte le cellule, ma possono verificarsi anche tardi nella vita dopo l’esposizione a radiazioni, tossine o per ragioni non chiare e queste mutazioni possono tradursi in tumori.

    In alcuni tumori, ci possono essere delle mutazioni che portano all’incremento di concentrazione di una particolare proteina presente nei tessuti tumorali o la produzione di una proteina che presenta una funzionalità alterata. I tumori che presentano queste mutazioni tendono a crescere in modo più aggressivo, con una tendenza maggiore alla diffusione (metastatizzazione) e/o più resistenti alla chemioterapia. D’altra parte però queste stesse mutazioni rendono il tumore un buon candidato per la terapia che marca le proteine modificate (“Terapia mirata”). I test genetici per la terapia mirata rilevano le mutazioni che codificano per tali proteine, che identificano i tumori che possono essere suscettibili alla terapia. Per contro, i test genetici possono anche identificare i tumori che non rispondono alla terapia mirata. Alcune mutazioni, quando presenti, fanno in modo che la cellula sia resistente al farmaco e la terapia mirata non possa essere utilizzata.

  • Quando vengono prescritti i test?

    Questi esami possono essere prescritti come parte di un’iniziale studio di particolari tipi di tumori o in quei casi che non rispondono alla chemioterapia. Il test richiede un campione di tessuto tumorale o può essere effettuato su un campione di una precedente biopsia utilizzata per la diagnosi.

    Il test viene fatto di norma una volta sola, poiché la costituzione genetica (il genotipo) raramente cambia, anche nelle metastasi.

    • Gli esami

      Tutti i test genetici per la Terapia mirata identificano mutazioni in singoli geni e i risultati dei test sono specifici per il gene e la terapia valutati.
      La tabella sotto mostra degli esempi di alcuni tipi di cancro per i quali i test genetici vengono utilizzati come supporto nella decisione di iniziare o meno la terapia mirata:

      Tipo di tumore

      Gene testato*

      Interpretazione del risultato

      Cancro della mammella

      Her2/neu

      Quando presente, dovrebbe rispondere al trastuzumab

      Leucemia mieloide cronica (LMC)

      ABL1

      Non rispondente all’ imatinib quando sono presenti mutazioni

       

      BCR-ABL

      Quando presente, può essere utilizzata nel monitoraggio della terapia mirata

      Tumore del colon

      KRAS

      Quando la mutazione è presente, il tumore è resistente agli inibitori tirosin- chinasici

       

      BRAF

      Prognosi infausta quando è presente la mutazione

      Tumore stromale gastrointestinale (GIST)- tumour raro del tratto digestive

      KIT

      A seconda del tipo di mutazione presente risponde meglio all’imitinib, a una dose massiccia di imatinib o al sunitinib, o è resistente all’imatinib

       

      PDGFRA

      Quando la mutazione è presente risponde peggio all’ imatinib

      Melanoma

      BRAF

      Risponde meglio al vemurafenib quando è presente la mutazione nel mieloma metastatico

      Neoplasma mieloproliferativo (MPNs)

      JAK2

      Quando la mutazione  è presente, deve essere misurata periodicamente per monitorare la risposta al farmaco (Ruxolitinib)

      Tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC)

      EGFR

      Miglior risposta agli inibitori della tirosin-chinasi come gefitinib ed erlotinib nei pazienti con mutazioni

       

      EML4-ALK

      Se ALK è presente, risponde agli ALK chinasi-inibitori, come il crizotinib

       

      KRAS

      Prognosi infausta quando sono presenti determinate mutazioni, resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi e scarsa risposta alle terapie con platinum/vinorelbine

      Tumore di incerta origine, manifestatosi in una sede inusuale e ritenuto una diffusione (metastasi) da un’altra sede

      Molti geni valutati together (genomic array or profile)

      Aiuto nel determinare da quale sede origini il tumore per decidere la terapia

      *Il nome dei geni è abbreviato perché il nome esteso è di solito composto da molte parole. Per maggiori dettagli visitare Genetics Home Reference: Genes.

      I tumori associati a storia familiare e quelli che colpiscono le persone in età giovanile hanno caratteristiche differenti da quelli che sopraggiungono in età adulta. Ad esempio i casi pediatrici di GIST sono molto differenti da quelli dei casi adulti e non hanno mutazioni a carico dei geni KIT o PDGFRA. 

      Solo le mutazioni più frequenti vengono testate. Un risultato negativo non esclude la possibilità di avere un’altra mutazione, meno comune. Per escludere la possibilità che una mutazione sia presente nel campione, possono essere necessari altri test.

      Alcuni test per specifiche mutazioni in alcuni tipi di tumore sono disponibili in modo limitato e/o non sono utilizzati  in routine per scopi clinici. Questi test però sono utilizzati per ricerca e in alcuni casi sono utili anche nella clinica. Alcuni esempi sono:

      • PIK3CA e NRAS, nel tumore del colon 
      • KIT e NRAS, nel melanoma
      • PDGFRA, nel neoplasma mieloproliferativo
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    Domande Frequenti
    Fonti

    Fonti utilizzate nella revisione corrente

    Linnea Baudhuin, Phd, DABMG. Assistant Professor of Laboratory Medicine. Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, RochesterMN.

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