Noto anche come
BCR/ABL
Cromosoma Filadelfia
Oncogene bcr-abl
BCR-ABL Gene di Fusione
Nome ufficiale
BCR-ABL1
Ultima Revisione:
Ultima Modifica:
26.05.2018.
In Sintesi
Perché Fare il Test?

Come supporto alla diagnosi e al monitoraggio del trattamento della leucemia mieloide cronica (LCM) e di un tipo di leucemia linfoblastica acuta (LLA).

Quando Fare il Test?

Quando il risultato dell’emocromo con formula e/o i segni e i sintomi del paziente suggeriscono una leucemia; periodicamente quando si è in trattamento per LCM o per LLA positiva per BCR-ABL1.

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue prelevato da una vena del braccio o un campione di midollo osseo, ottenuto con l’agoaspirato di midollo osseo e/o con biopsia.

Il Test Richiede una Preparazione?

No.

L’Esame

BCR-ABL1 si riferisce alla sequenza genica che si trova su di un cromosoma 22 anomalo in alcune persone con certe forme di leucemia. A differenza di molti altri tipi di tumore, la causa della leucemia mieloide cronica (LMC) e di qualche altro tipo di leucemia può essere imputata ad una singola e specifica anomalia genetica su un cromosoma. La presenza di una sequenza genica conosciuta come BCR-ABL1 conferma la diagnosi di LMC e di una forma di linfoma linfoblastico acuto (LLA).

Gli esseri umani hanno 23 coppie di cromosomi contenenti informazioni genetiche ereditarie. Questi geni contengono il codice, sotto forma di DNA, per produrre le proteine su cui l’organismo si basa per varie funzioni. Mentre alcune anomalie genetiche sono ereditate, altre possono scaturire da cambiamenti che avvengono nei geni o nei cromosomi dopo la nascita dell’individuo. Ciò può succedere a causa dell’esposizione a vari fattori ambientali (ad esempio radiazioni e agenti chimici) ma più spesso per cause sconosciute.

La sequenza del gene BCR-ABL1è un cambiamento acquisito che si forma quando pezzi del cromosoma 9 e del cromosoma 22 si staccano e si scambiano di posto. Quando questo succede, la regione di ABL1 sul cromosoma 9 si fonde con la regione del gene BCR sul cromosoma 22. Questo tipo di cambiamento è chiamato traslocazione reciproca e spesso è abbreviata con t(9;22). Il cromosoma 22 risultante, che ha la sequenza genica BCR-ABL1, è conosciuto come cromosoma Filadelfia (Ph) dal luogo in cui è stato scoperto per la prima volta.

Il cromosoma Filadelfia o gene BCR-ABL1codifica per una proteina anomala, responsabile dello sviluppo di LMC e di un tipo di LLA. Alla diagnosi, il 90-95% dei casi di LMC mostra la caratteristica traslocazione cromosomica BCR-ABL1 t(9;22). Circa 1 adulto su 4 affetto da LLA ha la traslocazione.
La proteina che si forma da BCR-ABL1è un tipo di enzima chiamato tirosin- chinasi. Questo enzima è responsabile della crescita incontrollata delle cellule leucemiche. Quando un grande numero di cellule leucemiche anomale iniziano a restringere lo spazio ai precursori delle cellule normali del sangue nel midollo osseo, i segni e sintomi della leucemia cominciano ad emergere. La terapia per queste leucemie tipicamente coinvolge gli inibitori tirosin- chinatici (TKI).

Il test per BCR-ABL1 rivela il cromosoma Filadelfia ed il gene di fusione BCR-ABL1o il suo trascritto, che sono le copie di RNA fatte dalla cellula, a partire da filamenti anomali di DNA. La presenza dell’anormalità BCR- ABL1 conferma la diagnosi clinica di LMC, di un tipo di LLA e raramente di leucemia mieloide acuta (LMA).

Esistono differenti tipi di test per BCR-ABL1 disponibili, inclusi:

  • Test citogenetici (analisi dei cromosomi o del cariotipo)
  • Con questo test i cromosomi vengono osservati al microscopio per determinare la presenza di anomalie strutturali e/o numeriche. Ad esempio, il cromosoma Filadelfia è più corto del normale. Le cellule in un campione di sangue o nel midollo osseo vengono coltivate  in laboratorio e poi vengono esaminate per vedere se il cromosoma Filadelfia è presente. Possono essere determinate così  anche altre anomalie cromosomiche..
  • Ibridazione in situ fluorente (FISH)
  •  Questo test usa delle sonde fluorescenti per rendere luminosa la sequenza del gene BCR-ABL1, quando presente. Può anche essere determinata la percentuale di cellule del sangue o del midollo spinale che contengono il gene fuso e anomalo BCR-ABL1.
  • Test genetici molecolari (quantitativi o qualitativi)
  • Polymerase chain reaction (PCR)- sono test qualitativi e quantitativi che determinano e misurano il gene BCR-ABL1nelle cellule leucemiche prese da campioni di sangue o di midollo osseo.

E’ noto che mutazioni secondarie all’interno di BCR-ABL1  causano resistenza alla terapia. Esse possono essere determinate con metodi di sequenziamento di DNA.

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Come e Perché
  • Come viene raccolto il campione per il test?

    Un campione di sangue prelevato da una vena del braccio o un campione di midollo osseo, ottenuto con l’agoaspirato di midollo osseo e/o la biopsia.

  • Esiste una preparazione al test che possa assicurare la buona qualità del campione?

    No, non è necessaria alcuna preparazione.

  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    I test per BCR-ABL1sono usati per:

    BCR-ABL1si riferisce a una sequenza genica trovata in un cromosoma 22 anomalo di alcune persone con certe forme di leucemia. I test sono prescritti per determinare il cromosoma Filadelfia (Ph) e la sequenza genica BCR-ABL1. Essi sono usati come supporto alla diagnosi di LMC e di uno specifico tipo di LLA e, raramente, di leucemia mieloide acuta (LMA) nella quale la sequenza genica BCR-ABL1è presente (BCR-ABL1-positivo). E’ inoltre utilizzato per monitorare la risposta al trattamento e per monitorare la comparsa di recidive della patologia. Alla diagnosi, il 90-95% dei casi di LMC è BCR-ABL1-positivo. Circa un adulto su quattro con LLA ha questa sequenza.

    Alcuni tipi di test possono essere prescritti per determinare BCR-ABL1. Essi includono l’analisi dei cromosomi, i test genetici molecolari qualitativi e quantitativi per BCR-ABL1, e/o la ibridazione in situ fluorescente (FISH). Essi sono di supporto nel stabilire la diagnosi iniziale di LMC o di LLA Ph- positiva. Il test quantitativo è inoltre utilizzato nel monitoraggio della bontà della risposta alla terapia.

    I test per BCR-ABL1 sono spesso effettuati insieme ad altri test se il medico ha il sospetto che il paziente abbia la leucemia e sta cercando di fare diagnosi o escludere una LMC ed una LLA Ph- positive. L’analisi cromosomica e la FISH possono inoltre essere di supporto nel determinare quale percentuale delle cellule del sangue o del midollo osseo di una persona sono malate. 

    Il gene BCR-ABL1 può produrre proteine di differenti pesi e misure, in relazione a dove è avvenuta la rottura sul cromosoma 22. Nelle LMC il punto di rottura su BCR avviene quasi sempre nel maggior regione di rottura (M-BCR), portando alla produzione della proteina BCR-ABL1 di grandi dimensioni (chiamata proteina p210). La rottura nella regione più piccola (m-BCR) porta a una proteina di fusione più piccola (chiamata p190), che è la più frequentemente associata a LLA positiva al cromosoma Filadelfia.

    Il test molecolare quantitativo di BCR-ABL1misura entrambe le fusioni geniche originate da diversi punti di rottura. E’ utilizzato per stabilire il valore iniziale e quindi per monitorare la risposta della persona alla terapia e, se il paziente va in remissione, per valutare la comparsa di eventuali recidive. Se si verificano resistenza al trattamento o recidive, l’analisi delle mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL1 dovrebbe essere eseguita come guida all’ulteriore trattamento.

  • Quando viene prescritto?

    I test per BCR-ABL1 devono essere prescritti quando il medico ha il sospetto che la persona abbia LMC o LLA con positività al cromosoma Filadelfia. Test iniziali possono essere indicati quando una persona ha segni e sintomi non specifici, quali:

    All’inizio della patologia, una persona può avere pochi sintomi o nulla. Più il tempo passa e le cellule normali sono schiacciate nel midollo osseo e il numero di cellule leucemiche aumentano, la persona può mostrare anemia, sanguinamenti prolungati e infezioni ricorrenti.

    Una volta che LMC o LLA Ph- positive sono state diagnosticate, test genetici quantitativi sono prescritti periodicamente (tipicamente ogni tre mesi) per monitorare la risposta alla terapia e per monitorare la comparsa di recidive.  

    Quando si sospetta resistenza al trattamento in una persona che non risponde alla cura o compare una recidiva dopo la remissione, può essere eseguita l’analisi della mutazione del dominio chinasico BCR-ABL1.

  • Cosa significa il risultato del test?

    Se una persona ha dei globuli bianchi anomali nel midollo osseo ed un cromosoma Filadelfia (Ph) e la sequenza genica BCR-ABL1, allora l’individuo è diagnosticato per LMC o LLA Ph-positiva.
    Di coloro che sono affetti da LMC, il 90-95% ha il cromosoma Filadelfia se testato con la citogenetica e il 100% ha la sequenza genica BCR-ABL1se testato con la FISH e/o con i test molecolari qualitativi. Circa il 25% degli adulti con LLA e il 2-4% dei bambini con LLA sono positivi per il cromosoma Ph e/o per la sequenza genica BCR-ABL1.

    Una piccola percentuale di persone affette da LMC hanno la sequenza BCR-ABL1 ma non il cromosoma Ph. Questi casi hanno ulteriori traslocazioni varianti che coinvolgono un terzo o addirittura un quarto cromosoma in aggiunta al 9 e al 22 o hanno la traslocazione che coinvolge i cromosomi 9 e 22 nascosta, che non può essere identificata dall’analisi dei cromosomi routinaria. Dal momento che la terapia per la leucemia correlata a BCR-ABL1ha come bersaglio specifico la proteina tirosin- chinasica prodotta, queste persone possono ancora essere monitorate con il test molecolare quantitativo per BCR-ABL1.

    In generale, se la quantità di BCR-ABL1 nel sangue o nel midollo osseo diminuisce nel tempo, la persona sta rispondendo al trattamento. Se la quantità di BCR-ABL1 scende sotto il limite di rilevabilità del metodo e la conta delle cellule del sangue è normale, allora il paziente è considerato in remissione.

    Se la concentrazione di BCR-ABL1 aumenta, indica una progressione della malattia o una recidiva. Può anche voler dire che il paziente è diventato resistente all’imatinib, l’inibitore tirosin-chinasico di prima generazione. Test genetici aggiuntivi sono spesso eseguiti per determinare lo sviluppo di mutazioni nel dominio chinasico di BCR-ABL1, associate a resistenza da imatinib.

    Se il paziente affetto da leucemia è resistente all’imatinib, può essergli somministrato un inibitore tirosin- chinasico di seconda generazione. Questi inibitori tirosin- chinasici, sviluppati dopo l’imatinib, sono spesso somministrati nel caso in cui gli effetti collaterali da imatinib siano troppo gravi o in caso di una rara mutazione di BCR-ABL. Essi includono ponatib, bosutinib, nilotinib e dasatinib.

    Se un individuo affetto da LLA non è positivo per il cromosoma Ph e per la sequenza genica BCR-ABL1, allora alla persona non verrà somministrato un farmaco inibitore della tirosin- chinasi e il test molecolare per BCR-ABL1 non potrà essere usato per il monitoraggio del paziente.

  • C’è altro da sapere?

    Il riconoscimento della progressione di malattia e di trasformazione è importante per la prognosi e per il trattamento. LMC passa attraverso tre fasi:

    • Fase cronica; la maggior parte delle persone affette da LMC sono diagnosticate durante la fase cronica, che di solito ha un esordio subdolo, in cui i sintomi della leucemia sono assenti o lievi. La fase cronica può durare da un mese ad alcuni anni. Questa è la fase in cui ci sono pochi sintomi o nessuno e anche il periodo in cui il trattamento può avere migliore successo.
    • Fase accelerata; i cambiamenti includono (ma non solo) un aumento della conta dei globuli bianchi (GB) e cambiamenti addizionali alle cellule, come un aumento dei blasti nel sangue e/o nel midollo osseo (ma meno del 20%) e la perdita di risposta terapeutica al trattamento standard.
    • Fase blastica; quando i blasti sono più del 20% delle cellule nel sangue o nel midollo osseo o quando la proliferazione blastica fuoriesce dal midollo osseo.
       

    Sia il sangue che il midollo osseo sono spesso valutati come parte della diagnosi iniziale, ma la maggior parte del monitoraggio della malattia è effettuato su campioni di sangue. C’è una significativa variabilità tra i laboratori che usano differenti strumenti per eseguire il test. Quindi per alcuni pazienti, è importante che il test molecolare quantitativo per BCR-ABL sia eseguito nello stesso laboratorio o in laboratori che seguono le stesse linee guida. Aumenti e diminuzioni di BCR-ABL1 è di solito più importante del singolo risultato.

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Domande Frequenti
Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

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