PSA

Il PSA, in associazione alla esplorazione rettale, può essere usato come test di primo livello per la diagnosi precoce del cancro della prostata in uomini asintomatici, per valutare la necessità di una biopsia nel percorso diagnostico del cancro della prostata in pazienti sintomatici e per monitorare i pazienti con tumore della prostata prima, durante e dopo il trattamento. Il PSA è presente nel sangue in due forme: complessato (cPSA, legato ad altre proteine) e libero (non legato). I test di laboratorio possono misurare sia il PSA libero che quello totale (legato e non legato).

La maggior parte delle società scientifiche e delle linee guida raccomandano che il medico curante informi e discuta con il paziente vantaggi e svantaggi dello screening del tumore prostatico per il cancro alla prostata basato sul PSA in modo che il paziente, debitamente informato, possa prendere una decisione consapevole sull'opportunità di essere sottoposto al test.

Il PSA totale può aumentare temporaneamente per cause diverse dal cancro della prostata. Quando si riscontra a un primo esame un valore di PSA aumentato, il test dovrebbe essere ripetuto dopo qualche settimana per rilevare se i valori diminuiscono o restano invariati. Se anche nel secondo esame il PSA risulta aumentato, il medico può prescrivere altri esami diagnostici per valutare la presenza di malattie della prostata, incluso il tumore. Tuttavia, potrebbe anche decidere di ripetere il PSA a intervalli regolari, per verificare se il valore scende, rimane stabile o continua ad aumentare, e decidere la strategia diagnostica in base all’andamento del PSA nel tempo.

Nel caso in cui l’esplorazione rettale sia normale ma il PSA risulti moderatamente elevato, possono essere eseguiti altri test (es. il PSA libero e calcolare il rapporto tra PSA libero e totale, il 2proPSA, e calcolare il PHI – Prostate Health Index - il PCA3 – tutti descritti in seguito) per distinguere tra il tumore prostatico e altre cause non tumorali che provocano aumento del PSA; questi test aggiuntivi possono essere di aiuto, ma le linee guida disponibili non danno raccomandazioni che permettano di usarli per decidere se fare o meno la biopsia. La risonanza magnetica multiparametrica della prostata è un esame radiologico (non di laboratorio) oggi considerato efficace per riconoscere il tumore della prostata nei casi dubbi.

Quando è stato diagnosticato un tumore prostatico, il PSA totale deve essere utilizzato dopo il trattamento radicale con intento curativo (chirurgia o radioterapia) per verificarne l’efficacia, oppure per il monitoraggio durante la sorveglianza attiva. Inoltre, il PSA deve essere prescritto a intervalli regolari dopo la fine del trattamento per riconoscere precocemente la comparsa di eventuali recidive. Nei casi in cui il tumore non venga trattato in modo radicale, o perché troppo esteso o per scelta del paziente, il PSA può essere prescritto periodicamente per monitorare la risposta ai trattamenti medici (es. terapie ormonali, chemioterapia, farmaci biologici).

Secondo numerose linee guida una strategia individualizzata di screening per la diagnosi precoce del cancro della prostata basata sul PSA può essere proposta a uomini adeguatamente informati in buone condizioni di salute e con un’attesa di vita di almeno 10-15. In soggetti asintomatici con fattori di rischio per il carcinoma della prostata (es. etnia, familiarità) l'esame potrebbe essere anticipato a 40-45 anni. Lo screening non dovrebbe invece essere eseguito negli uomini asintomatici di età superiore a 70-75 o con meno di 10 anni di attesa di vita in quanto in questi casi eventuali benefici sarebbero marginali rispetto ai rischi. 

Il PSA totale e l’esplorazione rettale possono essere richiesti quando il paziente presenta sintomi compatibili con una patologia della prostata, quali minzione frequente, dolorosa e/o difficoltosa, o compatibili con una possibile diffusione alle ossa di un tumore della prostata(es. dolore alla schiena e/o al bacino).

Se il PSA totale è aumentato, il medico può far ripetere il test dopo alcune settimane per valutare se i valori diminuiscano tornando normali.

Il PSA libero è il test più frequentemente prescritto in caso di PSA totale moderatamente elevato per avere informazioni aggiuntive sulla probabilità che il paziente abbia un tumore della prostata e sulla opportunità di eseguire la biopsia. È necessario ricordare che il PSA libero può aiutare nelle decisioni cliniche solo quando si riscontrano valori, espressi come percentuale rispetto al PSA totale, molto elevati o molto bassi, mentre i valori intermedi, che sono i più frequenti, sono ininfluenti nel percorso decisionale circa la biopsia.

Il PSA totale deve essere prescritto a intervalli regolari durante la “sorveglianza attiva”, dopo il trattamento curativo del tumore (chirurgia, radioterapia), durante e dopo le eventuali terapie mediche (terapie ormonali, chemioterapia).

I risultati del test del PSA possono essere interpretati in vari modi, e nella letteratura scientifica esistono differenze sui valori di cut-off usati per classificare il risultato del PSA come positivo o negativo.

• Molti esperti ritengono che un livello di PSA inferiore a 4,0 ng/mL (nanogrammi per millilitro di sangue) sia associato a una bassa probabilità che il paziente abbia un cancro alla prostata. Tuttavia, altri ritengono che questo livello dovrebbe essere abbassato a 2,5 ng/mL per rilevare più casi di cancro alla prostata. Tuttavia, altri ancora sostengono che ciò porterebbe a un incremento delle diagnosi di tumori clinicamente non significativi (sovradiagnosi) con conseguenti trattamenti non necessari (sovratrattamento).
• C’è accordo fra gli esperti nel ritenere che gli uomini con un PSA totale superiore a 10,0 ng/mL abbiano una probabilità più alta di avere un tumore prostatico (secondo alcune società scientifiche, si stima che la probabilità sia intorno al 50%).
• Il PSA totale compreso tra 4,0 e 10,0 ng/mL può indicare la presenza di un tumore prostatico (con una probabilità di circa il 20-25%), ma anche di iperplasia prostatica benigna o di una infiammazione della prostata. Queste patologie sono più frequenti negli anziani, nei quali si verifica inoltre un aumento fisiologico del PSA. Per questo il PSA totale compreso tra 4,0 e 10,0 ng/mL viene definito “area grigia”. Il PSA libero viene più frequentemente prescritto nei pazienti con il PSA totale in questa “area” (vedere il paragrafo successivo).
• Le cellule tumorali della prostata tendono a rilasciare PSA legato a proteine, mentre le cellule normali tendono a rilasciare PSA libero. Per questo, si è ritenuto che i pazienti con PSA totale nella “area grigia” e una percentuale di PSA libero ridotta possano avere una quantità di PSA complessato più alta e, conseguentemente, una maggiore probabilità di avere un tumore prostatico. Viceversa, se hanno il PSA libero aumentato e quello complessato diminuito, il rischio sarebbe minore. Il rapporto PSA libero/ PSA totale può contribuire a valutare la necessità di eseguire una biopsia, ma va ricordato, come detto precedentemente, che il PSA libero può aiutare nelle decisioni cliniche solo quando si riscontrano valori molto elevati o molto bassi, mentre i valori intermedi, che sono i più frequenti, sono ininfluenti per decidere se eseguire o meno la biopsia.

Alcune valutazioni aggiuntive dei risultati del PSA totale integrati con altre informazioni sono a volte utilizzate per aumentare l’accuratezza diagnostica del PSA. Esse sono:

• Intervalli di riferimento del PSA aggiustati per età - Dal momento che il PSA aumenta con l'avanzare dell'età, è stato suggerito un aggiustamento dei valori di riferimento per fasce d’età.
• PSA velocity - Esprime il cambiamento del livello del PSA nel tempo. Un aumento del PSA nel tempo superiore a valori stabiliti (è necessario valutare almeno 3 campioni in 18 mesi), è associato a una maggiore probabilità che sia presente un tumore prostatico. Se l’incremento è rapido, allora è probabile che si tratti di un tumore aggressivo. La PSA velocity può essere presa in considerazione in fase diagnostica.
• PSA doubling time - Tempo necessario al raddoppio del PSA. Fornisce un’informazione analoga alla PSA velocity in quanto misura il tempo che il PSA impiega per raddoppiare la concentrazione nel sangue. Viene prevalentemente usato nel monitoraggio dopo la terapia.
• PSA density – Rapporto fra la concentrazione di PSA e il volume della prostata misurato con l’ecografia; se il livello di PSA è superiore a quello atteso in base alle dimensioni della prostata, la probabilità che sia presente un tumore è aumentata.

Le terapie del tumore prostatico sono associate a variazioni del PSA totale che permettono di valutare l’efficacia delle cure. Dopo la prostatectomia radicale il PSA deve azzerarsi (diventare “non misurabile”) entro 1-2 mesi. Se ciò non accade, il trattamento potrebbe non essere stato completamente efficace. Dopo la radioterapia curativa il PSA totale deve diminuire in tempi più lunghi (da 6 mesi a oltre due anni) fino a raggiungere valori molto bassi, anche se non necessariamente “non misurabili”. Dopo la chirurgia radicale e la radioterapia curativa il PSA totale deve essere eseguito nel tempo a intervalli regolari per monitorare l’eventuale ricaduta della malattia. Poiché anche piccoli aumenti possono in questi casi essere rilevanti, i pazienti dovrebbero eseguire il PSA sempre nello stesso laboratorio per minimizzare le possibili variazioni dei risultati del test.

Durante il trattamento medico del tumore della prostata (terapia ormonale, chemioterapia), il PSA totale dovrebbe diminuire e le variazioni del PSA possono aiutare il medico a valutare ed eventualmente modificare il trattamento.

Nella valutazione della risposta alla terapia e nel monitoraggio va utilizzato solo il PSA totale, mentre PSA libero e altri marcatori (es. PHI, PCA3) non devono essere prescritti.

No, in alcuni casi le cellule tumorali non producono abbastanza PSA e il test può risultare negativo anche in presenza del tumore.

Il PSA libero è presente nel sangue in più forme, leggermente diverse per costituzione biochimica, definite isoforme. Una di queste isoforme è il cosiddetto [-2]proPSA - misurabile con uno specifico test - che risulta più elevato nei pazienti con il tumore della prostata. Valori elevati di [-2]proPSA sarebbero anche associati alle forme tumorali più aggressive. I risultati del [-2]proPSA non vengono utilizzati autonomamente, ma integrati assieme a quelli del PSA totale e del fPSA in un apposito indice (PHI).

Il cosiddetto “Indice di salute prostatica” (Prostate health index - PHI) è un valore calcolato combinando i risultati dei test di PSA totale, fPSA e proPSA. In pazienti con PSA debolmente positivo (in area grigia) valori più bassi di PHI sono associati a una probabilità più bassa che sia presente un tumore. Il PHI può quindi essere di aiuto nella decisione di eseguire o meno la biopsia.

Anche se il PSA può essere di supporto nel diagnosticare il tumore, talvolta si possono riscontrare dei risultati falsi positivi, specialmente quando i valori di PSA sono solo moderatamente aumentati. Dato che la biopsia eseguita sulla base di un PSA positivo può provocare fastidio, ansia e talvolta complicazioni, sono stati proposti e sono disponibili in diversi laboratori test aggiuntivi che possono aiutare a identificare i valori positivi di PSA che con più probabilità sono associati ad un tumore, e orientare così il medico e il paziente nel decidere se fare o meno la biopsia.

• [-2]proPSA - Questo esame misura nel sangue una isoforma precursore del PSA, prodotto dalle cellule tumorali in maggior quantità rispetto alle cellule normali. Il valore del [-2]proPSA è utilizzato come percentuale relativa al PSA totale o integrato nell’indice PHI (descritto sopra) come supporto nel valutare la necessità di eseguire una biopsia.
• PCA3 (Prostate Cancer Antigen 3) - PCA3 è stato identificato come un gene che trascrive per un lungo RNA non codificante. Il PCA3 è quindi uno pseudogene (un gene che non codifica proteine) presente principalmente nella prostata, il cui trascritto (RNA) risulta enormemente aumento nelle cellule tumorali prostatiche. È stato messo a punto un test per misurare nell’urina la concentrazione di RNA del PCA3. Poiché quantità elevate di RNA di PCA3 sono prodotte dal 95% delle cellule tumorali, una sua concentrazione aumentata nelle urine dopo massaggio prostatico può essere indicativa della presenza di tumore prostatico, con livelli incrementali in funzione del Gleason Score.
• Fusione genica TMPRSS2-ERG - Tra le alterazioni più comunemente descritte nei carcinomi della prostata vi è la fusione tra il gene ERG e il promotore del gene TMPRSS2 (denominata riarrangiamento TMPRSS2:ERG). La fusione del promotore del gene TMPRSS2 (controllato dagli androgeni) con il gene ERG, determina un’eccessiva espressione dei fattori di trascrizione di ERG nel tessuto prostatico. Pertanto, essendo questo un aspetto peculiare delle cellule tumorali prostatiche, è possibile misurare tale riarrangiamento nelle urine, dopo massaggio prostatico: l’espressione di TMPRSS2:ERG viene rapportata (normalizzata) ai livelli di RNA messaggero(mRNA) del PSA nel campione usato. Alcuni studi hanno valutato l’accuratezza diagnostica del TMPRSS2:ERG in confronto o in associazione con il PCA3 score, mostrando che l’inserimento di tali marcatori molecolari migliora la capacità predittiva per la positività della biopsia e per l'aggressività della neoplasia rispetto al “risk calculator” sviluppato dal European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Ciononostante, le società scientifiche concordano nel ritenere che le evidenze siano ancora insufficienti per raccomandarne l'uso nella pratica clinica.

Questi esami non forniscono una risposta definitiva circa la presenza o l’assenza di un tumore prostatico. Una biopsia positiva rimane il test standard di riferimento per la diagnosi. Tuttavia, questi test possono aiutare a decidere se sia necessario eseguire la biopsia per stabilire la diagnosi.

• Gleason Score – È un punteggio che viene stabilito dal patologo attraverso l’analisi microscopica dell’aspetto delle cellule tumorali nella biopsia o nel tessuto asportato chirurgicamente. Il Gleason Score descrive il grado in cui sono presenti nel campione di tumore esaminato alcune caratteristiche del cancro alla prostata note per essere associate ad una prognosi sfavorevole.
• Profilo di espressione genica - Questo esame, eseguito sul materiale ottenuto dalla biopsia o sul tumore asportato chirurgicamente, consiste nell’analisi con tecniche di genetica molecolare del grado di attivazione di alcuni geni associati ad una prognosi peggiore.
• Fusione genica TMPRSS2-ERG - Questo esame, eseguito su urina e descritto precedentemente, determina la presenza di un mRNA risultante da un riarrangiamento genico. Un’umentata quantità nelle urine di TMPRSS2:ERG, normalizzata ai livelli di RNA messaggero del PSA, sarebbe associata ad una maggiore aggressività della neoplasia. Tuttavia, le evidenze disponibili non sono ancora sufficienti perché le linee guida ne possano raccomandare l'uso nella pratica clinica.

Mentre il Gleason Score è ormai adottato nella pratica clinica e routinariamente riportato nel referto di ogni tumore della prostata, gli altri esami sono ancora oggetto di studio. È doveroso ricordare che non esiste ancora un modo semplice e condiviso per determinare in modo certo se un cancro alla prostata si diffonderà e crescerà rapidamente, o se sarà un tumore a crescita lenta che difficilmente causerà la morte del paziente. Tutto ciò fa ben capire quanto sia importante e delicata la decisione di utilizzare il PSA come test di screening e, se il PSA è positivo, di procedere con la biopsia prostatica.

Il test chiamato “PSA ultrasensibile” potrebbe rivelarsi utile nel monitorare la persistenza o la ricaduta del tumore dopo il trattamento con chirurgia radicale. Questo esame è in grado di rilevare la presenza di PSA nel sangue a concentrazioni molto basse rispetto al test tradizionale. Pertanto, è stato suggerito che il PSA ultrasensibile possa identificare più precocemente gli incrementi del PSA in caso di persistenza o recidiva del tumore. Tuttavia, i risultati del PSA ultrasensibile devono essere interpretati con cautela. Infatti, proprio a causa dell'alta sensibilità, si possono rilevare piccoli incrementi fra dosaggi successi anche se il tumore non è presente (falsi positivi).

In alcuni uomini, il PSA può temporaneamente aumentare per altri problemi prostatici, specialmente per infezioni. Uno studio ha messo in evidenza come in circa la metà degli uomini con PSA elevato, il valore del marcatore decresca nel tempo per tornare a livelli normali. Alcune organizzazioni scientifiche raccomandando di ripetere il test del PSA dopo un periodo compreso fra 6 settimane 12 settimane dal primo risultato aumentato prima di prendere qualsiasi altra decisione. In questo intervallo di tempo alcuni medici, se ci sono evidenze di un’infezione prostatica in atto, prescrivono degli antibiotici.

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