Noto anche come
Mielodisplasie
SMD
MDS
Ultima Revisione:
Ultima Modifica:
10.05.2018.

Cosa sono le sindromi mielodisplastiche?

Le sindromi mielodisplastiche (SMD) o mielodisplasie, sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla mancata o alterata funzionalità del midollo osseo e la conseguente diminuzione della produzione di uno o più tipi di cellule ematiche. Queste patologie possono portare ad anemia, infezioni ricorrenti e/o emorragie ed ecchimosi. Le SMD possono comparire spontaneamente (in questo caso sono dette “primarie” o “de novo”) o svilupparsi dopo l’esposizione a certi farmaci, a radiazioni o a tossine (SMD “secondarie”).

La SMD primaria si manifesta in circa 1 persona su 500 oltre i 60 anni, perlopiù negli uomini. Solo meno del 10% dei casi sono ad esordio giovanile. Le SMD secondarie invece tendono a manifestarsi più frequentemente in età piùgiovane.

Il midollo osseo è un tessuto molle presente all’interno delle grandi ossa. Contiene le cellule staminali, ciascuna in grado di differenziarsi e maturare in una qualsiasi delle cellule ematiche (cellule ematopoietiche). Le cellule staminali ematopoietiche commissionate cominciano a maturare e, attraverso vari stadi, formano all’interno del midollo osseo le cellule mature che vengono poi rilasciate nel circolo ematico (vedi Immagini Correlate). Esse possono diventare:

  • Globuli rossi (RBC o eritrociti) – prive di nucleo, contengono emoglobina e sono responsabili del trasporto dell’ossigeno in tutto l’organismo.
  • Leucociti (WGC o globuli bianchi) – cinque differenti tipi di cellule responsabili della funzionalità del sistema immunitario
  • Piastrine – speciali frammenti cellulari fondamentali per il controllo dell’emostasi

In presenza di SMD, alcune cellule staminali anomale presenti nel midollo osseo cominciano a moltiplicarsi, formando cloni di se stesse. L’aumento dei cloni comporta la compromissione della normale attività del midollo osseo e lo spiazzamento delle cellule normali. I cloni hanno aspetto anomalo (cellule displastiche) se viste al microscopio e non sono in grado di maturare e differenziarsi in maniera corretta a formare cellule del sangue funzionali (emopoiesi inefficace). Questo determina la progressiva diminuzione di uno o più tipi di cellule ematiche (RBC, WBC e piastrine) in circolo (citopenia periferica).

In alcuni casi di SMD, le cellule possono acquisire una o più aberrazioni cromosomiche: pezzi di materiale genetico possono essere eliminati, duplicati e/o traslocati, ossia trasferiti in altri cromosomi. Nel DNA delle cellule displastiche, possono essere presenti anche molte mutazioni, in grado di alterare il comportamento delle cellule e influenzare la prognosi.

Alcune persone possono ereditare delle patologie rare che aumentano il rischio di sviluppare una SMD. Tra queste vi è la sindrome di Shwachman-Diamond, l’anemia di Fanconi, la discheratosi congenita, la sindrome di Diamond-Blackfan, i disordini piastrinici familiari e la mielodisplasia familiare. Tutte insieme, queste patologie sono note come sindromi ereditarie di insufficienza midollare. Le manifestazioni cliniche delle SMD possono variare considerevolmente; alcuni casi sono lievi causando solo pochi sintomi che ne comportano la mancata diagnosi per molti anni, fino ad una significativa progressione. Altri casi di SMD sono molto aggressivi e progrediscono rapidamente (SMD di alto grado). Vista l’eterogeneità delle patologie racchiuse all’interno del gruppo delle SMD, i clinici possiedono diversi modi per classificarle, sulla base della diagnosi, la gestione ed il trattamento di queste patologie.

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Approfondimenti
  • Tipi di mielodisplasie

    Le sindromi mielodisplastiche (SMD o MDS, Myelodysplastic syndrome) vengono descritte e classificate tramite criteri di consenso della comunità scientifica. Questi sistemi sono stati modificati nel tempo e includono una classificazione basata sul tipo di cellule affette, sulla causa o sulla prognosi. La classificazione ha lo scopo di valutare le scelte terapeutiche più appropriate ed avere informazioni di tipo prognostico.

    Classificazione WHO (World Health Organization) 2016

    La classificazione WHO approvata nel 2016 e correntemente utilizzata, si basa sull’aspetto delle cellule nel sangue e nel midollo osseo oltre che sull’analisi dei cromosomi (citogenetica). La tabella seguente riassume le principali categorie presenti:

    SMD

    Cellule interessate

    Blasti

    Commenti

    SMD con displasia unilineare (MSD-SLD)

    Citopenia periferica a carico di una o due linee cellulari. Anomalie di una sola linea cellulare nel midollo osseo.

    Nessuno o rari (<1%) in circolo, nessun aumento nel midollo osseo (<5%)

    Prognosi buona; aspettativa di vita in genere lunga

    SMDcon displasia multilineare (MDS-MLD)

    Citopenia periferica a carico di una o due linee cellulari. Anomalie di due o più linee cellulari nel midollo osseo.

    Nessuno o rari (<1%) in circolo, nessun aumento nel midollo osseo (<5%)

    In circa il 10% dei casi vi è un’evoluzione verso la leucemia acuta. Circa la metà dei pazienti muore entro due anni dalla diagnosi.

    SMD con sideroblasti ad anello (MDS-RS)

    Globuli rossi immaturi nel midollo osseo (≥15%) con un anello di depositi di ferro intorno al nucleo. Nel caso in cui solo una linea cellulare nel midollo appaia significativamente alterata, si parla di MDS-RS-SLD. Nel caso in cui le anomalie coinvolgano due o più linee cellulari, si parla di MDS-RS-MLD

    Nessuno o rari (<1%) in circolo, nessun aumento nel midollo osseo (<5%)

    Prognosi in genere buona. Nel caso in cui sia presente la mutazione SF3B1, il numero di sideroblasti richiesti è >5%.

    SMD associata ad alterazione 5q- isolata

    Globuli rossi bassi, globuli bianchi normali, piastrine aumentate

    Nessuno o rari (<1%) in circolo, nessun aumento nel midollo osseo (<5%), assenza di corpi di Auer.

    Le cellule affette presentano una delezione (perdita) di un braccio del cromosoma 5 (del(5q)) da sola o in associazione con un’anomalia del cromosoma 7. Di solito la prognosi è buona. Meno del 10% delle persone sviluppano leucemia acuta. Risponde al trattamento con Lenalidomide.

    SMD con eccesso di blasti di tipo I (MDS-EB-1)

    Citopenia periferica a carico di una o più linee cellulari con o senza anomalie significative tra le cellule del midollo osseo.

    Aumento del numero di blasti ma inferiore al 10% nel midollo (5-9%) e meno del 5% di leucociti in circolo (2-4%). Assenza di corpi di Auer.

    In circa il 25% dei casi vi è una progressione verso la leucemia mieloide acuta (AML) e la maggior parte muore entro due anni dalla diagnosi.

    SMD con eccesso di blasti di tipo II (MDS-EB-2)

    Come la MDS-EB-1

    Maggiore quantità di blasti nel midollo osseo (10-19%) e/o in circolo (5-19%) o numero di blasti analoghi a MDS-EB-1 ma con corpi di Auer.

    Più del 50% delle persone progredisce verso AML; i rimanenti muoiono per insufficienza midollare.

    SMD inclassificabile (MDS-U)

    Citopenia periferica di una o più linee cellulari con o senza anomali significative nelle cellule del midollo osseo.

    Nessuno o rari (<1% o esattamente 1%) in circolo, nessun aumento nel midollo osseo (<5%)

    Si tratta di una forma rara. Le persone vengono classificate come MDS-U quando le caratteristiche della patologia non rispecchiano nessuna delle categorie precedenti (ad esempio blasti = 1%, anomalie in una sola linea cellulare ma citopenia riguardante tutte e tre le linee o presenza di anomalie ma in assenza di riduzione del numero di cellule in circolo).

    I valori soglia per le SMD sono: emoglobina <10 g/dL, neutrofili <1800/microlitro e piastrine <100.000/microlitro.

     

    Classificazione clinica

    Per la classificazione clinica viene presa in considerazione la causa della patologia:

    • SMD Primaria (de novo) –assenza di cause identificabili; rappresenta la maggior parte dei casi di SMD
    • SMD secondaria – presenza di una causa scatenante come chemioterapia aggressiva, esposizione a farmaci o agenti noti per essere associati a SMD, come la radioterapia. Queste forme sono meno responsive ai trattamenti.
       

    L’aumento del rischio di sviluppare SMD secondarie è associato a:

    • Precedenti chemioterapie effettuate per il trattamento di vari tipi di cancro
    • Esposizione ad alte dosi di radioterapia
    • Esposizione a:
      • Fumo di sigaretta
      • Metalli pesanti
      • Prodotti chimici in industrie petrolifere o affini
         
    Valutazioni prognostiche

    Nel 1997 fu sviluppato un sistema internazionale per la valutazione di un punteggio prognostico (International Prognostic Scoring System, IPSS), che assegnava il grado di rischio come basso, intermedio o elevato. Nel 2012 l’IPSS fu rivisto e chiamato IPSS-R, considerando nel calcolo molti altri fattori di rischio della malattia, come il numero di blasti, la citogenetica, l’emoglobina, la conta dei neutrofili e delle piastrine e l’età del paziente. L’IPSS-R è uno strumento maggiormente preciso nel predire la prognosi rispetto all’IPSS. Consente di ottenere una stima del rischio, dell’aspettativa di vita media e della probabilità di progressione verso la leucemia mieloide acuta in uno specifico lasso di tempo.

    Dall’organizzazione mondiale della sanità è stato sviluppato un ulteriore sistema di valutazione del rischio prognostico chiamato Prognostic Scoring System (WPSS). Questo valuta il tipo di SMD sulla base della classificazione WHO-2016, la presenza di anomalie cromosomiche e anche la necessità o meno di trasfusioni.

    Le persone che risultano essere a minor rischio hanno un’aspettativa di vita migliore e un minor rischio di progressione verso AML negli anni successivi, mentre coloro che risultano essere a maggior rischio hanno prognosi peggiore e maggiori possibilità di progressione.

    È importante sottolineare che si tratta solo di strumenti in grado di fornire risultati in termini probabilistici e non di predire esattamente cosa accadrà.

  • Segni e Sintomi

    I segni e sintomi delle sindromi mielodisplastiche (SMD) sono associati alla diminuzione del numero di cellule circolanti nel sangue (citopenia). Possono variare molto in gravità, da persona a persona e nel tempo. L’entità ed il tipo di sintomi dipendono dal tipo di cellule interessate:

    Globuli rossi bassi (anemia)
    • Stanchezza
    • Debolezza
    • Fiato corto
    • Pallore
       
    Globuli bianchi bassi (leucopenia)
    • Infezioni ricorrenti
    • Febbre
       
    Ridotta conta piastrinica (trombocitopenia)
    • Eccessivo sanguinamento (esempio sangue dal naso frequente)
    • Lividi
    • Petecchie
       
  • Esami

    Lo scopo dei test è quello di diagnosticare le sindromi mielodisplastiche (SMD), distinguerle da altre patologie con sintomi simili, classificarle e valutarne la prognosi, monitorare e guidare la terapia.

    Esami di primo livello
    • Emocromo completo e conta differenziale – sono i test richiesti più frequentemente per la diagnosi ed il monitoraggio delle SMD. Consentono di valutare il numero e le proporzioni dei differenti tipi di cellule del sangue, valutandone anche forma, dimensioni e maturità. Nelle SMD un tipo o più tipi di cellule del sangue sono carenti.
    • Striscio di sangue periferico – questo test consente di valutare le cellule presenti nel circolo ematico. Una goccia di sangue viene posta su un vetrino, colorata con coloranti specifici ed analizzata al microscopio da un laboratorista esperto. Questo esame consente di rilevare la presenza di blasti (cellule immature) e di precursori cellulari o di cellule anomale (displastiche).
    • Aspirato midollare o biopsia osteomidollare – questo esame consente di diagnosticare le SMD e talvolta può essere utile anche nel monitoraggio della malattia. Una piccola quantità di aspirato midollare o di biopsia viene posta su un vetrino e analizzata da uno specialista (patologo, oncologo, ematologo) per valutare il numero, le dimensioni e l’aspetto dei vari precursori cellulari presenti nel midollo.
    • Analisi cromosomica (cariotipo) e ibridazione fluorescente in situ (FISH) – consentono di rilevare anomalie cromosomiche e di aiutare la diagnosi delle SMD, guidare le scelte terapeutiche e valutare la prognosi. Spesso viene esaminata in maniera dettagliata la regione cromosomica nota per essere associata alle SMD.

     

    Esami richiesti saltuariamente
    • Citometria – sebbene non sia un esame necessario per la diagnosi di SMD, può essere utile nella classificazione della patologia in maniera particolare nel caso in cui il numero di blasti nel midollo risulti aumentato.
    • Immunoistochimica –questo metodo utilizza anticorpi diretti verso specifici distretti cellulari, colorandoli e fornendo informazioni diagnostiche utili, in modo particolare alla classificazione delle SMD ma anche della leucemia e di altre patologie.
    • Analisi del DNA – se indicato, questo test può risultare utile nell’identificazione di mutazioni note per essere associate a SMD e quindi nella classificazione della patologia, così da fornire ulteriori informazioni prognostiche e terapeutiche.
       
    Altri test
    • Vitamina B12 e folati – per ricercare la cause dell’anemia
    • Test per la valutazione del metabolismo del ferro – per ricercare le cause dell’anemia o la presenza di un avvelenamento da ferro
    • Eritropoietina – per la valutazione dell’anemia e dell’eventuale necessità di trasfusioni o di trattamenti con eritropoietina sintetica
  • Trattamento

    Il trattamento delle sindromi mielodisplastiche (SMD) dipende da alcuni fattori, incluso lo stadio della malattia, l’età e lo stato di salute complessivo del paziente, la prognosi e la probabilità di risposta alle terapie. Allo stato attuale, il trapianto di cellule staminali del midollo osseo è il solo trattamento disponibile in grado di curare le SMD. Questo viene spesso raccomandato nei bambini e sta aumentando anche l’utilizzo negli adulti. Senza un trapianto, le SMD sono incurabili e il trattamento consente solo di alleviare i sintomi e prevenire complicanze o la progressione verso la leucemia mieloide acuta. I trattamenti spesso richiedono variazioni nel corso del tempo.

    In caso di anemia possono essere necessarie delle trasfusioni. Le ripetute trasfusioni possono tuttavia portare ad un eccessivo accumulo di ferro; pertanto questi pazienti necessitano anche di una terapia chelante. I pazienti con bassi livelli di eritropoietina possono beneficiare della terapia con eritropoietina ricombinante, in grado di stimolare la produzione di globuli rossi.

    Le emorragie frequenti possono essere controllate con trasfusioni di piastrine o tramite la somministrazione di farmaci in grado di stimolarne la produzione (come eltrombopag).

    In persone con conta leucocitaria bassa può essere necessario l’utilizzo di antibiotici per il trattamento d’infezioni ricorrenti. La produzione dei globuli bianchi può essere stimolata tramite la somministrazione di G-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie) e GM-CSF (fattore stimolante i granuolociti e macrofagi).

    Alcuni pazienti possono necessitare della chemioterapia con farmaci come la 5-azacitidina o la decitabine, o di farmaci immunomodulanti come la Lenalidomide (in particolare in coloro che presentano l’alterazione cromosomica del(5q)), o di immunososppressori.

    Dalla ricerca e dagli studi clinici continuano ad emergere nuove terapie per le SMD. Ciascuna persona deve parlare con il proprio medico per definire quale sia il farmaco più appropriato al proprio caso.

Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

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