Noto anche come
Ipercortisolismo
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Ultima Modifica: 28.08.2018.

Cos'è la sindrome di Cushing?

La sindrome di Cushing è caratterizzata da un gruppo di segni e sintomi causati dalla presenza di livelli elevati di cortisolo (ipercortisolismo). Il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dallo strato esterno della ghiandola surrenale, chiamata corteccia. E' coinvolto nel metabolismo di grassi e proteine e nella produzione di glucosio. Ha un ruolo nella reazione allo stress psicofisico, nella regolazione della pressione sanguigna, nel controllo dell'infiammazione e può influenzare la funzionalità cardiovascolare. Le ghiandole surrenali sono posizionate nella parte superiore di ciascun rene e sono parte del sistema endocrino, una complessa rete di ghiandole responsabili della produzione di ormoni. Oltre al cortisolo (glucocorticoidi), le ghiandole surrenali producono aldosterone (mineralcorticoidi) ed androgeni surrenalici come il deidroepiandrosterone (DHEA). 

La produzione di cortisolo è controllata attraverso un sistema di feedback che coinvolge le ghiandole surrenali, l'ipofisi e l'ipotalamo. Quando i livelli di cortisolo sono bassi, l'ipotalamo, una ghiandola situata nella parte inferiore dell'encefalo, produce l'ormone di rilascio, la corticotropina (CRH). Questo stimola la ghiandola pituitaria (ipofisi), che si trova sotto di esso, a produrre l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che stimola poi le ghiandole surrenali a produrre e rilasciare cortisolo. Quando i livelli di cortisolo sono elevati, la produzione di CRH e ACTH diminuisce.

La sindrome di Cushing può essere causata da una varietà di condizioni diverse, tra cui:

  • Terapia prolungata con glucocorticoidi (sindrome di Cushing iatrogena) - causata dall'assunzione di corticosteroidi esogeni, i farmaci anti-infiammatori come il prednisone prescritti per il trattamento di disturbi quali l'asma, l'artrite reumatoide, il lupus ed altre patologie infiammatorie. Questi farmaci possono talvolta anche essere assunti in seguito a trapianto d'organo per la soppressione del sistema immunitario e la prevenzione del rigetto.
  • Malattia di Cushing - un tumore ipofisario producente ACTH; l'iperproduzione di ACTH determina la stimolazione delle ghiandole surrenali a produrre cortisolo. La malattia di Cushing comprende circa il 40% dei casi ed è la causa più comune della produzione endogena eccessiva di cortisolo.
  • Iperproduzione primaria di cortisolo da parte della ghiandola surrenale causata da un tumore surrenalico o da iperplasia surrenalica
  • Un tumore in un'altra parte dell'organismo, come il pancreas, i polmoni o la tiroide, in grado di produrre ACTH (produzione ectopica di ACTH)

La sindrome di Cushing può colpire chiunque, ma è più frequente negli adulti di età compresa tra 20 e 50 anni, ed è più comune nelle donne rispetto agli uomini. Raramente, può essere presente una mutazione genetica ereditaria, come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o MEN-1, che aumenta il rischio di sviluppare tumori in tutto il sistema endocrino, compresi l'ipofisi e il surrene. Le persone obese o con diabete di tipo 2 non controllato, sono a maggior rischio di sviluppare la sindrome di Cushing.

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Approfondimenti
  • Segni e Sintomi

    I segni ed i sintomi associati alla sindrome di Cushing possono variare, ma spesso includono:

    • Obesità androide (centrale) con braccia e gambe sottili
    • Viso rotondo e di grandi dimensioni (faccia di luna)
    • Aumento di grasso nella zona del collo e delle spalle (gibbo a dorso di bufalo)
    • Sete ed eccessiva minzione
    • Problemi di vista causati da glaucoma o cataratta
    • Aumentata sensibilità alle infezioni
    • Pelle fragile e sottile incline alla formazione di ematomi e di lenta guarigione
    • Presenza di striature rosate simili a smagliature sull'addome, sulle cosce e sui glutei
    • Debolezza muscolare
    • Ridotta resistenza alla fatica
    • Osteoporosi
    • Ipertensione
    • Iperglicemia
    • Cefalea e mal di schiena
    • Alterazioni mentali (dallo stato confusionale alla psicosi)
    • I bambini con sindrome di Cushing tendono ad essere obesi, a crescere lentamente e possono rimanere di statura bassa.
    • Le donne possono avere irregolarità mestruali (amenorrea) e irsutismo
    • Gli uomini possono essere affetti da riduzione della libido e impotenza
  • Esami
    Esami di laboratorio

    Non esiste un singolo test di laboratorio che consenta la diagnosi della sindrome di Cushing, e spesso ne sono richiesti molti. Poiché i livelli di cortisolo variano notevolmente nel corso di una giornata, un valore di cortisolo singolo è poco indicativo. I test per la sindrome di Cushing sono di solito effettuati in due fasi. Nella prima fase viene verificata la presenza di quantità eccessive di cortisolo. Nella seconda fase viene approfondita l'eventuale causa dell'eccesso di cortisolo: ipofisaria, surrenalica o altro.

    Esami iniziali

    I tre test più comuni sono la misura del cortisolo plasmatico a mezzanotte o la misura del cortisolo salivare a notte inoltrata, la misura del cortisolo libero urinario nelle 24 ore e il test di soppressione al desametasone:

    • Misura del cortisolo plasmatico o salivare notturno (a mezzanotte o a notte inoltrata): normalmente la produzione di cortisolo è soppressa a mezzanotte ma nella sindrome di Cushing ciò non accade. Pertanto, la presenza di elevate concentrazioni ematiche (plasma) di cortisolo a mezzanotte, potrebbe essere indicativa della presenza della sindrome di Cushing. Il campione di sangue è quello di elezione ma la sua raccolta richiede il ricovero ospedaliero per la notte. In alternativa, può essere raccolto un campione di saliva a notte inoltrata, presso la propria abitazione, che poi deve essere consegnato al laboratorio. E' importante che i campioni vengano raccolti per tre notti consecutive. L'esecuzione di un test su un solo campione ed il riscontro di un risultato positivo, richiede la ripetizione del test per escludere l'eventualità di un risultato falsamente positivo.
    • Cortisolo urinario delle 24 ore: questo test viene utilizzato spesso per valutare la produzione media di cortisolo. Come nel caso precedente, il riscontro di risultati anomali richiede una conferma per evitare di incorrere in risultati falsamente positivi. Poiché la secrezione di cortisolo varia nel corso dei giorni, è raccomandato di eseguire la raccolta delle 24 ore in 2-3 giorni consecutivi.
    • Test di soppressione al desametasone a basse dosi: il desametasone è un glucocorticoide sintetico in grado di mimare il meccanismo di feedback negativo per la produzione di CRH e ACTH, proprio del cortisolo. Una normale risposta alla somministrazione di desametasone dovrebbe quindi determinare la soppressione della secrezione del cortisolo.
      Il desametasone può essere utilizzato a dosaggi diversi per scopi differenti. In un caso, vengono somministrate basse dosi (1 mg) di desametasone nel corso della notte e viene misurata la misura del cortisolo al mattino successivo. Nelle persone sane, i livelli di cortisolo devono essere bassi (soppressi); nelle persone affette da sindrome di Cushing, la produzione di cortisolo non viene soppressa e i suoi livelli sono elevati.
      Un altro approccio, seppur meno comune, consiste nel somministrare 0.5 mg di desametasone ogni 6 ore per due giorni successivi; nel corso del secondo giorno vengono raccolte le urine delle 24 ore per la misura del cortisolo libero urinario. Come nel caso precedente, nelle persone sane la produzione di cortisolo deve essere soppressa mentre nelle persone affette da sindrome di Cushing, sono presenti livelli elevati di cortisolo.
       

    Il riscontro di alterazioni di uno o più di questi test richiede l'esecuzione di esami di approfondimento.

    Esami di approfondimento

    • Test di stimolo con CRH: questo test viene utilizzato dopo la diagnosi di sindrome di Cushing, per la diagnosi differenziale tra la malattia di Cushing (dovuta a tumori ipofisari) e le forme di ipercortisolismo ectopico (causata dalla secrezione di ACTH operata da tumori presenti in sedi diverse dal surrene). Per questo test, vengono misurati i livelli basali di ACTH. Quindi viene somministrato CRH per via endovenosa e vengono misurate le concentrazioni di cortisolo e ACTH dopo 15, 30 e 60 minuti. Nella risposta normale, dovrebbe essere presente un picco di ACTH seguito da un picco di cortisolo. La maggior parte delle persone affette da malattia di Cushing la risposta è normale mentre nell'ipercortisolismo ectopico è alterata (non si osservano variazioni).
    • Test al desametasone ad alte dosi: si tratta di un test simile a quello a basse dosi. Tuttavia, la somministrazioni di alte dosi di desametasone consente la diagnosi differenziale tra la malattia di Cushing e altre cause di ipercortisolismo. Le alte dosi di desametasone (8 mg a mezzanotte o 2 mg ogni 6 ore per due giorni consecutivi) di solito sopprimono la produzione di cortisolo nelle persone affette da malattia di Cushing (tumore ipofisario producente ACTH) ma non in quelle con tumori producenti ACTH presenti in sedi estranee al sistema endocrino.
    • Test CRH/Desametasone -corticotropina: alcune persone potrebbero essere affette da una sindrome di pseudo-Cushing; questa colpisce talvolta le persone obese, che assumono quantità eccessive di alcol, con diabete scompensato o affette da depressione o ansia. Si tratta di una condizione clinica priva degli effetti a lungo termine della sindrome di Cushing e che non richiede alcuna terapia ormonale. Le persone con la sindrome pseudo-Cushing presentano livelli elevati di cortisolo ma senza i sintomi progressivi associati, come la debolezza muscolare e ossea o la fragilità della pelle. Il test distingue facilmente la sindrome pseudo-Cushing dalle forme lievi della sindrome di Cushing. Si tratta di un test che combina il test al desametasone con quello di stimolazione con CRH. L'aumento del cortisolo durante questo test è indicativa della presenza di sindrome di Cushing, mentre il mantenimento costante dei livelli di cortisolo indica una sindrome pseudo-Cushing.
    • Campionamento del seno petroso: questo test viene di solito utilizzato insieme al test di stimolo con CRH. I livelli di ACTH vengono misurati in campioni ottenuti tramite un catetere posto nel collo per estrarre il sangue presente nei seni petrosi inferiori, ossia le vene che portano via il sangue dall'ipofisi. I livelli di ACTH presenti nel seno petroso vengono confrontati con quelli presenti in circolo. Il riscontro di livelli di ACTH elevati nel seno petroso, indica la presenza di un tumore ipofisario secernente ACTH. Nel caso in cui i livelli in questa sede e quelli presenti in circolo siano pressoché uguali, è ipotizzabile la produzione di ACTH in sedi diverse dall'ipofisi.
       

    Altri esami di laboratorio

    Oltre a questi esami, possono essere richiesti altri test di laboratorio generici come:

    Esami non di laboratorio
    • Tomografia computerizzata (CT) - usato per localizzare tumori surrenalici, ipofisari ed altri a produzione ectopica
    • Risonanza magnetica (RM) - richiesta per valutare le ghiandole surrenali e l'ipofisi
    • Ecografia
    • Scansione octreotide - un farmaco chiamato octreotide, simile alla somatostatina e marcato con una sostanza radioattiva, viene iniettato nella persona oggetto del test; il farmaco radioattivo si attacca ai recettori del tumore che produce gli ormoni, consentendone la rilevazione con una scansione radiologica.
  • Trattamento

    L'obiettivo per il trattamento della sindrome di Cushing è quello di eliminare, bloccare o ridurre al minimo l'esposizione dell'organismo all'eccesso di cortisolo. Il tipo di trattamento dipende dalla causa:

    • Se la causa è un singolo tumore benigno del surrene o è l'iperplasia di una sola ghiandola surrenale, la rimozione chirurgica della ghiandola affetta è la prima terapia. In molti casi, il trattamento chirurgico riduce la concentrazione ematica di cortisolo a livelli normali o quasi normali.
    • Se la causa è un tumore ipofisario ACTH-secernente (malattia di Cushing), allora la rimozione del tumore risolve l'eccedenza della produzione di cortisolo. Questo intervento viene di solito eseguito da un neurochirurgo. Anche un tumore a produzione ectopica di ACTH potrebbe richiedere la rimozione chirurgica. Nel caso in cui questo non sia possibile, la terapia prevede un approccio combinato di radioterapia e chemioterapia.
    • Se la sindrome di Cushing è dovuta a uso di corticosteroidi, il medico curante deve ridurre al minimo la dose necessaria di farmaco, così da alleviare i sintomi associati con la sindrome di Cushing.
Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

2016 review performed by Mark D. Kellogg, PhD, MT(ASCP), DABCC, Assistant Professor Harvard Medical School.

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